Abstract

Raportoimme tapauksen nuoresta naisesta, jolla oli akuutin myelogeenisen leukemian status postallogeenisen siirron jälkeen ja jolle kehittyi moninkertaisesti toistuvia kloroomia, jotka esiintyivät perifeerisiä hermoja pitkin ilman luuytimen uusiutumista, ja joita kaikkia hoidettiin sädehoidolla. Potilas on tällä hetkellä vapaa taudista lähes neljä vuotta ensimmäisen elinsiirron jälkeisen klorooman jälkeen. Esitetty tapaus on ainutlaatuinen, koska se koskee vain perifeeristä hermostoa, esiintyy harvoin elinsiirron jälkeen ja etenee indolenttisesti ilman luuytimen uusiutumista huolimatta useista ekstramedullaarisista uusiutumisista.

1. Johdanto

Klorooma (tunnetaan myös nimellä granulosyyttinen sarkooma tai myelooinen sarkooma) on harvinainen, kallonulkoinen kasvain, joka koostuu epäkypsistä granulosyyttisoluista. Se kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1811, ja King keksi sen nimeksi ”klorooma” vuonna 1853 sen vihreän värin vuoksi. Sen yhteys leukemiaan todettiin myöhemmin vuonna 1893.

Kloroomia todetaan 2,5-9,1 prosentilla potilaista, joilla on akuutti myelooinen leukemia (AML), ja niitä esiintyy samanaikaisesti, sen jälkeen tai harvoin ennen leukemian puhkeamista . Leukemian ekstramedullaarisen relapsin esiintyminen liittyy usein huonoon ennusteeseen . Kloroomien kliiniset ilmenemismuodot ovat moninaisia niiden eri esiintymispaikkojen vuoksi. Yksittäisten perifeeristen hermojen vaurioituminen kloroomilla on erittäin harvinaista, ja se on dokumentoitu vain harvoissa raporteissa, jotka edeltävät laajempaa uusiutumista suurimmassa osassa tapauksia.

2. Tapausselostus

Kesäkuussa 2004 21-vuotias valkoinen nainen sairasti piikittelevää kuumetta, mustelmia, hengenahdistusta ja huonovointisuutta. Laboratoriolöydösten mukaan valkosolujen määrä oli 21 700/μl ja verenkierrossa oli 47 % blasteja. Myöhemmässä luuydinarviossa todettiin AML, jossa oli del(9q). Lumbaalipunktio oli negatiivinen aivo-selkäydinnesteen (CSF) suhteen. Potilaalle annettiin nopeasti sytarabiinihoitoa (Ara-C) 200 mg/m2 jatkuvana infuusiona seitsemän päivän ajan ja idarubisiinia 12 mg/m2 päivittäin kolmen päivän ajan. Luuydinarvioinnissa 14. päivänä todettiin jäännösleukemiaa, ja kolme viikkoa myöhemmin toistettu luuydinarviointi oli negatiivinen. Tämän jälkeen potilas sai konsolidoivaa hoitoa neljällä suuren annoksen Ara-C:tä sisältävällä hoitojaksolla.

Sytostaattihoidon aikana potilaalle ilmaantui kipua vasempaan olkapäähän, joka säteili vasenta käsivartta pitkin kyynärpäästä kahteen ulnaariseen sormeen, ja kyseisissä sormenpäissä esiintyi tunnottomuutta. Kipu eteni, ja jatkotutkimuksia tehtiin, mukaan lukien elektromyografia (EMG), joka oli yhdenmukainen ulnaarisen neuropatian kanssa. Potilaalle tehtiin ulnaarihermon transpositio ja karpaalitunnelin avaus uuden lievän peukalon tunnottomuuden vuoksi. Potilaan oireet etenivät toimenpiteestä huolimatta niin, että vasemman isovarpaan dorsifleksio heikkeni, oikean pohjelihan puutui ja oikean peukalon ja etusormen puutuminen ja heikkous lisääntyi. Kymmenen kuukautta alkuperäisen diagnoosin jälkeen siihen liittyvä väsymys johti luuydinarvion uusimiseen, joka oli yhdenmukainen uusiutuneen AML:n kanssa. Rintarangan ja lannerangan magneettikuvaus (MRI) osoitti, että molemminpuolinen rintarangan plexus brachialis oli vaurioitunut oletetusta kloroomasta ja leukemiallinen infiltraatio vasemmasta ja oikeasta lumbosakraalisesta plexuksesta.

Potilas aloitti hoidon mitoksantronilla ja etoposidilla. Toistuva luuydinarviointi oli negatiivinen, ja toistuvat magneettikuvaukset plexus brachialiksesta ja lannerangan selkärangasta osoittivat leukemiallisen osallistumisen hävinneen. Vaikka hoidon jälkeistä biopsiaa kloroomakohdista ei tehty, katsottiin käytettävissä olevien kuvantamistietojen, kliinisen paranemisen ja luuytimen aspiraatiotulosten perusteella, että potilas oli saavuttanut täydellisen hoitovasteen. Potilaalle tehtiin sukuun kuulumattomalle luovuttajalle sopiva allogeeninen luuydinsiirto. Hoito-ohjelmaan kuului 1375 cGy:n kokovartalosäteilytys (TBI) 11:ssä fraktiossa kolme kertaa päivässä ja vasemmanpuoleisen plexus brachialiksen 600 cGy:n konsolidoiva vahvistus neljässä päivittäisessä fraktiossa. Tehoste lisättiin, koska mikroskooppista jäännöstautia ei voitu sulkea pois. Siirteen ja isännän välisen taudin (GVHD) ennaltaehkäisyyn käytettiin takrolimuusia ja metotreksaattia.

Luuydinsiirron jälkeinen toistuva luuytimen aspiraatio osoitti sytogeneettistä remissiota, täydellistä luovuttajakimerismiä ja normaalia karyotyyppiä. Potilas sai viisi kuukausittaista annosta intratekaalista Ara-C:tä (70 mg) keskushermoston (CNS) profylaksia varten. Kaikkien CSF-näytteiden sytopatologia oli negatiivinen pahanlaatuisuuden suhteen. Potilaan elinsiirron jälkeistä hoitoa vaikeuttivat maksan sieni-infektiot, GVHD, johon osallistui ylempi ruoansulatuskanava ja maksa, sekä munuaisten vajaatoiminta, jonka seurauksena potilas toipui hyvin hitaasti mutta fyysisesti huomattavan nopeasti, ja hän pystyi lopulta harjoittelemaan triathlonia. Kun potilas sai immunosuppressiivista lääkitystä, kuten takrolimuusia ja prednisonia, hänelle kehittyi oikean rintakehän leukemia cutis, joka parani täysin immunosuppressiivisten lääkkeiden vähentämisen myötä. Luuydinarviointi ihobiopsian yhteydessä paljasti normaalin karyotyypin, kaikki luovuttajat diagnostisen molekyylipatologian avulla.

Potilaalle kehittyi noin vuosi elinsiirron jälkeen etenevä vasemman käden sisäsyntyinen heikkous, johon liittyi tunnusteltava massa vasemmassa yläraajassa. Magneettikuvaustutkimus oli yhdenmukainen biceps brachin klorooman kanssa musculocutaneushermon varrella. Hienoneulanäytteenotto massasta osoitti leukemian infiltraatiota; aivoselkäydinnesteen analyysi ja luuytimen näytteenotto perifeerisen hermon biopsian yhteydessä olivat negatiivisia leukemian suhteen, ja DNA-alkuaineilla tehty polymorfismianalyysi osoitti täydellisen verensiirron luovuttajalta. Potilas sai massaan sädehoitoa 3000 cGy:tä 15 fraktiossa, ja leesio korjaantui kliinisesti täysin hoidon päättyessä.

Seitsemän kuukautta potilaan viimeisen sädehoidon päättymisen jälkeen hänelle ilmaantui uutta oikean käden ja jalan kipua. Tutkimus, johon kuului myös magneettikuvaus, osoitti kolme oletettua kloroomaa lähellä oikeaa kyynärpäätä (kyynärhermo), oikeaa ylempää deltoideusta (kainalohermo) ja oikeaa psoasin aluetta (lannerangan plexus). Oikean psoas-haavan biopsia oli yhdenmukainen klorooman kanssa (kuva 1); aivoselkäydinanalyysi ja luuydinbiopsia olivat negatiivisia, eikä polymorfia-analyysissä havaittu mitään isäntäsoluja. Potilaalle tehtiin kolmas sädehoitojakso oikeaan kyynärpäähän, oikeaan deltoideuksen alueeseen ja oikeaan paraspinaaliseen psoas-massaan 2400 cGy:n sädehoidolla 12 fraktiossa. Kaikki kohdat osoittivat kliinistä ja radiografista vastetta (kuva 1) seurannassa. Kolme kuukautta hoidon päättymisen jälkeen potilaalle ilmaantui uutta kipua vasempaan ensimmäiseen ja toiseen varpaaseen. Kuvantamistutkimukset osoittivat, että kyseessä oli vasen peroneushermon klorooma, jota varten hän sai 2400 cGy:tä 12 fraktiossa.

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)
(f)

(g)

(f)

(g)

(a)
(b)
(c)
(d)
(e)(f)
(f)
(g)

Kuvio 1

Takaisin toistuva oikean kyynärhermon neurotrooppinen klorooma (a) esihoitoa edeltävässä Positroniemissiotomografiassa (PET) punaisella hahmoteltuna, mikä osoittaa (b) hypermetabolisen aktiivisuuden resoluution 24 Gy:n hoidon jälkeen (c) punaisella hahmoteltuun kenttään. Biopsialla osoitettu uusiutuva neurotrooppinen klorooma suuritehokuvassa, jossa on heamtoksyliini-eosiinivärjäys (d) oikean psoas-lihaksen varrella punaisella hahmoteltuna (e) esikäsittelyä edeltävässä PET:ssä, joka osoittaa 24 Gy:n hoidon jälkeisen hypermetabolisen aktiivisuuden häviämisen (f) punaisella hahmoteltuun kenttään (g).

Potilaan immunosuppressio oli lopetettu kokonaan, ja hän pärjäsi hyvin ilman lisähoitoa, kunnes 14 kuukautta myöhemmin hän tunnusteli vasemmassa kyynärvarressa uuden massan, josta otettiin koepala ja joka sopi leukemian infiltraattiin. Jatkotutkimuksissa ei ilmennyt mitään systeemistä sairautta, ja luuydinarviointi osoitti täydellistä luovuttajan kimerismiä eikä aivoselkäydinnesteen osuutta. Potilas oli neurologisesti oireeton, mutta neurologinen tutkimus osoitti, että keskihermo oli vaurioitunut. Aloitettiin hoito, jossa vasempaan kyynärvarteen annettiin 2400 cGy:tä 12 fraktiossa, ja kliininen tilanne korjaantui. Huolimatta potilaan useista uusiutumisista ja sädehoidoista hän pysyi erinomaisessa fyysisessä kunnossa ja jatkoi osallistumista triathlon- ja maantiejuoksukilpailuihin.

Huolimatta siitä, että potilas oli saanut useita kuukausia aiemmin pienen annoksen CD3+-soluja/kg sisältäneen luovuttajalymfosyytti-infuusion, hänelle kehittyi noin vuosi viimeisen sädehoidon jälkeen oikean alaraajan heikkous reisiluun suuntaisesti. Magneettikuvaus, tietokonetomografia (TT) ja positroniemissiotomografia (PET) osoittivat, että oikealla reisilihashermolla oli klorooma, joka ulottui oikeaan nivuskanavaan (kuva 2). Potilas sai toisen 2400 cGy:n sädehoidon 12 fraktiossa kartiolla alaspäin, jotta vältettäisiin päällekkäisyys aiemman säteilykentän kanssa (oikea psoas-klorooma). Hoitojakson aikana havaittiin kliinistä paranemista ilman hoitoon liittyviä toksisuuksia. Toistuva magneettikuvaus kuukauden kuluttua hoidon jälkeen osoitti täydellistä paranemista.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Viimeisimmän sädehoitojakson päätyttyä hän ei ole saanut muuta hoitoa, eikä hänellä ole ollut merkkejä klorooman tai leukemian uusiutumisesta; potilas aikoo jatkaa triathlonharjoitteluaan.

3. Keskustelu

Kloroomien yleisimmät sijainnit ovat iho, pehmytkudos, luu, luukalvo ja imusolmukkeet . Keskushermoston (CNS) osallistuminen on harvinaista, mutta sitä on kuvattu lukuisissa tapausselostuksissa . Sitä vastoin eristetty ääreishermoston (PNS) osallistuminen ilman epiduraali- tai leptomeningeaalista osallistumista on erittäin harvinaista. Laaja kirjallisuuskatsaus dokumentoi vain neljä tällaista tapausta . Kolmessa näistä tapauksista potilaan leukemia uusiutui lyhyen ajan kuluessa joko aivoselkäydinnesteessä tai luuytimessä, mikä johti kuolemaan; neljännen tapauksen ruumiinavauksessa todettiin leukemiasoluja silmissä mutta ei aivoselkäydinnesteessä tai luuytimessä.

Kloroomien ilmaantuvuus allogeenisen elinsiirron jälkeen on raportoitu 0,2-1,3 %:lla elinsiirron saaneista potilaista, joilla on huono kokonaiseloonjääminen . Mielenkiintoista on, että näissä kahdessa retrospektiivisessä sarjassa suuri osa (48 %) kloroomista esiintyi keskushermostorakenteissa ja munasarjoissa, mikä viittaa siihen, että kloroomia saattaa syntyä suojapaikoissa, joissa leukemiasolut selviytyvät kemosädehoidosta. Allogeenisen elinsiirron jälkeisten kloroomien hoito on kiistanalaista. Aggressiivinen hoito toisella elinsiirrolla on yksi vaihtoehto, mutta sen tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu. Luovuttajalymfosyytti-infuusiota on myös kokeiltu, ja se on ollut kliinisesti lupaavaa muutamissa harvoissa tapauksissa. Paikallista sädehoitoa on käytetty myös lieventämiseen.

Tässä tapauksessa PNS:n osallistuminen ennen ja jälkeen siirron viittaa siihen, että perifeeriset hermot toimivat turvapaikkana. Keskushermoston rakenteissa ja kiveksissä, joilla on luontaisia esteitä , olevien leukemiasolujen tiedetään välttyvän systeemisestä hoidosta. Veri-hermoesteen olemassaolo voisi selittää, miten akuutin leukemian uusiutuminen voi saada alkunsa leukemiasoluista, jotka ovat säilyneet perifeerisissä hermoissa. Intratekaalisen solunsalpaajahoidon antaminen ja miehille TBI:n aikana annettavan kivesten vahvistuksen käyttö voivat ylittää nämä esteet, mutta veri-hermoesteen ohittamiseen ei ole olemassa vastaavaa menetelmää. Siksi on yllättävää, että PNS:ssä ei esiinny useampia relapseja.

Transplantaation jälkeisiä kloroomia on perinteisesti pidetty uusiutuneen systeemisen taudin ensimmäisenä ilmentymänä. Harvinaisia yksittäisiä ekstramedullaarisia leukemian relapseja ilman samanaikaista luuytimen osallistumista allogeenisen siirron jälkeen on kuitenkin kuvattu. Potilaamme kohdalla ekstramedullaaristen alueiden valikoiva osallistuminen saattaa johtua siitä, että siirteen ja leukemian (graft versus leukemia, GVL) vaikutus luuytimeen on erilainen verrattuna PNS:ään. Tämä on johtanut erinomaiseen taudin hallintaan pelkällä sädehoidolla. Epätavallisen pitkä elossaoloaika, indolentti taudinkulku ja luuytimen uusiutumattomuus tällä potilaalla toistuvista kloroomista huolimatta on kuvattu aiemmin harvinaisissa tapauksissa elinsiirron jälkeen. Huomionarvoista potilaallamme oli leukemia cutis -leukemian vaste immuunisuppression lopettamiseen, mikä viittaa siihen, että GVL oli riittävä taudin hallitsemiseksi iholla, joka ei ole etuoikeutettu elinkohta.

Kloroomien harvinainen esiintyvyys, usein väärä diagnoosi ja vaihteleva sijainti ovat johtaneet rajalliseen kliiniseen kokemukseen ja näin ollen yksimielisten hoito-ohjeiden puuttumiseen. Säteilyn rooli niiden hoidossa on tyypillisesti ollut palliatiivinen, sillä pienillä annoksilla on saatu aikaan erinomainen taudin hallinta ja oireiden lievitys. Toisin kuin vanhemmat tutkimukset, jotka tukevat vähintään 3000 cGy:n käyttöä, kokemuksemme tästä ja muista tapauksista osoittaa, että 2400 cGy on riittävä. Huolimatta TBI:stä ja useista matala-annoksisista sädehoitojaksoista tämän potilaan hoitoon liittyvä toksisuus on ollut minimaalista, mikä viittaa siihen, että tässä tapauksessa huolellisesti suunniteltu uudelleen säteilytys oli turvallista. Tämäntyyppisen hoitomuodon soveltuvuutta vastaaviin tapauksiin on harkittava tapauskohtaisesti, sillä kaikki uudelleensäteilytapaukset edellyttävät huolellista tarkastelua. Vaikka suurin osa kloroomista johtaa systeemiseen uusiutumiseen, joka edellyttää systeemistä hoitoa, yksittäiset, indolentit ekstramedullaariset uusiutumiset saattavat olla kasvava vähemmistö allogeenisten elinsiirtojen kehittyessä edelleen. Tällaiset yksittäiset uusiutumat voivat hyötyä sädehoidosta.

Johtopäätöksenä uskomme, että tämä tapaus on tärkeä lisä kloroomia koskevaan rajalliseen ymmärrykseemme antamalla todisteita siitä, että ääreishermot voivat toimia leukemiasolujen turvapaikkana ja kloroomien syntypaikkana. Tämä kyseenalaistaa uskomuksen, jonka mukaan kloroomat edeltävät aina systeemistä uusiutumista, ja viittaa siihen, että sädehoidolla on kehittyvä rooli kloroomien hoidossa palliation lisäksi. Lisäksi kloroomia koskevat kattavammat tutkimukset ovat perusteltuja optimaalisen hoidon määrittämiseksi.

Interressiristiriita

Kirjoittajilla ei ole vastuuvapauslausekkeita tai eturistiriitoja.