Uutisjulkaisu

maanantai 28. syyskuuta 2020

NIH:n rahoittamassa tutkimuksessa viitataan geeneihin, jotka kontrolloivat hermopiirien muodostumista varhaiskehityksen aikana.

Nature Genetics -lehdessä julkaistussa artikkelissa tutkijat vahvistavat, että noin 14 prosenttia kaikista aivohalvaustapauksista, invalidisoivasta aivosairaudesta, johon ei ole parannuskeinoja, voi liittyä potilaan geeneihin, ja viittaavat siihen, että monet näistä geeneistä kontrolloivat sitä, miten aivopiirit kytkeytyvät varhaisen kehityksen aikana. Tämä päätelmä perustuu suurimpaan koskaan tehtyyn aivohalvausta koskevaan geneettiseen tutkimukseen. Tulokset johtivat suositeltuihin muutoksiin ainakin kolmen potilaan hoidossa, mikä korostaa, miten tärkeää on ymmärtää geenien merkitys häiriössä. Työtä rahoitti suurelta osin National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), joka on osa National Institutes of Healthia.

”Tuloksemme tarjoavat tähän mennessä vahvimmat todisteet siitä, että merkittävä osa aivohalvaustapauksista voidaan yhdistää harvinaisiin geneettisiin mutaatioihin, ja samalla tunnistimme useita keskeisiä geneettisiä reittejä, jotka ovat osallisena”, sanoo Michael Kruer, M.D., Phoenixin lastensairaalassa ja Arizonan yliopiston lääketieteellisessä korkeakoulussa (University of Arizona College of Medicine – Phoenixissa) työskentelevä neurogenetiikan erikoislääkäri, joka on myös yksi artikkeleiden vanhemmista tekijöistä. ”Toivomme, että tämä antaa aivohalvausta sairastaville potilaille ja heidän läheisilleen paremman ymmärryksen häiriöstä ja lääkäreille selkeämmän tiekartan diagnosointia ja hoitoa varten.”

Aivohalvausta sairastaa noin joka 323. lapsi Yhdysvalloissa. Häiriön merkit ilmenevät jo varhain lapsuudessa, mikä johtaa monenlaisiin pysyvästi invalidisoiviin liikunta- ja asento-ongelmiin, kuten spastisuuteen, lihasheikkouteen ja epänormaaliin kävelyyn. Lähes 40 prosenttia potilaista tarvitsee apua kävelyssä. Lisäksi monet potilaat voivat kärsiä epileptisistä kohtauksista, sokeudesta, kuulo- ja puheongelmista, skolioosista ja älyllisistä vammoista.

Tutkijat ovat kiivaasti kiistelleet siitä, johtuuko aivohalvaus syntymässä ilmenneistä ongelmista siitä lähtien, kun se kuvattiin ensimmäisen kerran virallisesti vuonna 1862. Tiedetään esimerkiksi, että ennenaikaisesti syntyneillä vauvoilla tai vauvoilla, jotka kokevat verenkierron tai hapen puutteen syntymän aikana, on suurempi mahdollisuus sairastua häiriöön. Myöhemmin tutkijat ovat kuitenkin todenneet, että suurin osa (85-90 prosenttia) kaikista tapauksista on synnynnäisiä eli sairaus on syntynyt synnynnäisesti, ja joissakin tutkimuksissa on esitetty, että aivohalvaus voisi olla perinnöllinen. Tästä huolimatta monien lasten tapausten syyt olivat jääneet hämärän peittoon.

Silloin vuonna 2004 tutkijat löysivät ensimmäisen geneettisen mutaation, jonka tiedettiin aiheuttavan aivohalvausta. Sen jälkeen mutaatioita on löydetty useita lisää, ja riippuen siitä, miten koe on suoritettu, tutkijat ovat arvioineet, että 2-30 prosenttia kaikista tapauksista voi liittyä kirjoitusvirheeseen potilaan DNA:ssa. Tässä tutkimuksessa tutkijat antoivat tukea aiemmalle arviolle ja toivat esiin, mitkä geenit voivat olla ratkaisevassa asemassa häiriössä.

”Aivohalvaus on yksi neurologian vanhimmista ratkaisemattomista mysteereistä. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, miten genomitutkimuksen edistysaskeleet tarjoavat tutkijoille kovaa näyttöä, jota he tarvitsevat tämän ja muiden invalidisoivien neurologisten häiriöiden syiden selvittämiseksi”, sanoi tohtori Jim Koenig, NINDS:n ohjelmajohtaja.

Tutkimusta johti tohtori Sheng Chih (Peter) Jin, Genetiikan apulaisprofessori Washingtonin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa St. Louisissa ja tohtori Sara A. Lewis, Ph.D., joka on tohtori Kruerin johtaman laboratorion post doc -työntekijä.

Tutkijat etsivät niin sanottuja de novo -mutaatioita eli spontaaneja mutaatioita 250:stä yhdysvaltalaisesta, kiinalaisesta ja australialaisesta suvusta kansainvälisen aivohalvausgenomiikan konsortion (International Cerebral Palsy Genomics Consortium) mahdollistaman yhteistyön avulla. Näiden harvinaisten mutaatioiden uskotaan tapahtuvan, kun solut tekevät vahingossa virheitä kopioidessaan DNA:ta lisääntyessään ja jakautuessaan. Kehittyneellä tekniikalla, jota kutsutaan koko eksomin sekvensoinniksi, luettiin ja verrattiin potilaiden kromosomeihin merkittyjen geenien tarkkoja koodeja heidän vanhempiensa koodeihin. Kaikki uudet erot edustivat de novo -mutaatioita, jotka tapahtuivat joko vanhempien siittiöiden tai munasolujen lisääntyessä tai hedelmöityksen jälkeen.

Aluksi tutkijat havaitsivat, että aivohalvauspotilailla oli enemmän mahdollisesti haitallisia de novo -mutaatioita kuin heidän vanhemmillaan. Monet näistä mutaatioista näyttivät keskittyvän geeneihin, jotka ovat erittäin herkkiä pienimmillekin muutoksille DNA:n kirjainkoodissa. Itse asiassa he arvioivat, että noin 11,9 prosenttia tapauksista voitaisiin selittää haitallisilla de novo -mutaatioilla. Tämä päti erityisesti idiopaattisiin tapauksiin, joilla ei ollut tunnettua syytä ja jotka edustivat valtaosaa (62,8 %) tapauksista tutkimuksessa.

Yli 2 % tapauksista näytti liittyvän resessiivisiin eli heikompiin geeniversioihin. Tämä nosti niiden tapausten arvion, jotka voivat liittyä geneettisiin ongelmiin, 11,9 prosentista 14 prosenttiin, kuten aiemmin on raportoitu.

Tulokset johtivat lisäksi suosituksiin kolmen potilaan räätälöidyimmistä hoidoista.

”Ihmisen genomitutkimuksen toiveena on, että se auttaisi lääkäreitä löytämään parhaat, yksilöllisimmät sopivat hoidot ja sairaudet. Nämä tulokset viittaavat siihen, että tämä voi olla mahdollista joidenkin aivohalvauspotilaiden kohdalla”, sanoi Chris Wellington, joka on ohjelmajohtaja genomitieteiden osastolla NIH:n kansallisessa ihmisgenomitutkimusinstituutissa (National Institute of Human Genome Research), joka myös tuki tutkimusta.

Kun tutkijat tarkastelivat tuloksia lähemmin, he huomasivat, että kahdeksassa geenissä oli kaksi tai useampia haitallisia de novo -mutaatioita. Neljä näistä geeneistä, jotka nimettiin RHOB:ksi, FBXO31:ksi, DHX32:ksi ja ALK:ksi, olivat uusia CP:hen vaikuttavia geenejä, kun taas neljä muuta oli tunnistettu aiemmissa tutkimuksissa.

Tutkijat olivat erityisen yllättyneitä RHOB:n ja FBXO31:n tuloksista. Tutkimuksen kahdessa tapauksessa oli sama spontaani mutaatio RHOB:ssä. Samoin kahdella muulla tapauksella oli sama de novo -mutaatio FBXO31:ssä.

”Todennäköisyys, että tämä tapahtuu satunnaisesti, on uskomattoman pieni. Tämä viittaa siihen, että nämä geenit ovat vahvasti yhteydessä aivohalvaukseen”, totesi tohtori Jin.

Tutkijat tarkastelivat myös muiden aivojen kehityshäiriöiden taustalla olevia geenejä ja havaitsivat, että noin 28 prosenttia tässä tutkimuksessa tunnistetuista aivohalvauksen geeneistä on yhdistetty älylliseen kehitysvammaisuuteen, 11 prosenttia epilepsiaan ja 6,3 prosenttia autismin kirjon häiriöihin. Sen sijaan tutkijat eivät havainneet merkittävää päällekkäisyyttä aivohalvausgeenien ja niiden geenien välillä, jotka liittyvät hermoston rappeutumissairauteen Alzheimerin tautiin, joka iskee aivoihin myöhemmin elämässä.

”Tuloksemme tukevat ajatusta siitä, että aivohalvaus ei ole yksi kapea-alainen sairaus, vaan päällekkäisten neurologisten kehitysongelmien kirjo”, sanoi tri. Lewis.

Tulosten tarkempi analyysi viittaa siihen, että monet tässä tutkimuksessa löydetyistä geeneistä, mukaan lukien kuusi niistä kahdeksasta geenistä, joissa oli kaksi tai useampia de novo -mutaatioita, kontrolloivat hermopiirien kytkentää varhaisen kehityksen aikana. Erityisesti näiden geenien tiedetään osallistuvan joko hermopiirien reunoja reunustavien proteiinitelineiden rakentamiseen tai hermosolujen kasvuun ja laajenemiseen niiden kytkeytyessä.

Hedelmäkärpäsillä, viralliselta nimeltään Drosophila melanogaster, tehdyt kokeet tukivat tätä ajatusta. Tätä varten tutkijat mutatoivat kärpäsversioita johdotusgeeneistä, jotka he tunnistivat aivohalvauspotilailla. He havaitsivat, että mutaatiot 71 prosentissa näistä geeneistä aiheuttivat kärpäsillä ongelmia liikkeissä, kuten kävelyssä, kääntymisessä ja tasapainossa. Tulokset viittasivat siihen, että näillä geeneillä on kriittinen rooli liikkumisessa. He arvioivat, että näitä ongelmia esiintyisi vain 3 prosentin todennäköisyydellä, jos he olisivat sokeasti mutatoineet minkä tahansa geenin kärpäsen genomissa.

”Aivohalvauspotilaiden hoidot eivät ole muuttuneet vuosikymmeniin”, tohtori Kruer sanoi. ”Tulevaisuudessa aiomme tutkia, miten näitä tuloksia voidaan käyttää tämän asian muuttamiseen”.”

Tutkimuksia ovat tukeneet NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), Cerebral Palsy Alliancen tutkimussäätiö (Cerebral Palsy Alliance Research Foundation), Doris Duken hyväntekeväisyyssäätiö (CSDA 2014112), Scottin perhesäätiö (”Scott Family Foundation”), ”Cure CP” (Cure CP), Kansallinen Terveys- ja Lääketieteellinen Tutkimuslautakunta (Australia; apuraha 1099163), Tenix-säätiö, Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö (U1604165), Kiinan Henanin avaintutkimusohjelma (171100310200), VINNOVA (Ruotsin innovaatiovirasto; 2015-04780), James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe Postdoctoral Fellowship Yalen yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa ja American Heart Association (18POST34060008).

https://www.ninds.nih.gov on maan johtava aivojen ja hermoston tutkimuksen rahoittaja. NINDS:n tehtävänä on etsiä perustietoa aivoista ja hermostosta ja käyttää tätä tietoa neurologisten sairauksien aiheuttaman taakan vähentämiseksi.

Tietoa kansallisista terveysinstituuteista (National Institutes of Health, NIH): NIH on maan lääketieteellinen tutkimuslaitos, johon kuuluu 27 instituuttia ja keskusta ja joka on osa Yhdysvaltain terveysministeriötä. NIH on ensisijainen liittovaltion virasto, joka tekee ja tukee lääketieteellistä perus-, kliinistä ja translaatiotutkimusta ja tutkii sekä yleisten että harvinaisten sairauksien syitä, hoitoja ja parannuskeinoja. Lisätietoja NIH:sta ja sen ohjelmista on osoitteessa www.nih.gov.

NIH…Turning Discovery Into Health®

###