Viime vuosina on lisääntynyt nopeasti niiden pariskuntien määrä, jotka saavat lapsettomuushoitoa lisääntymismenetelmällä (ART) . Vaikka on olemassa vankkaa näyttöä ART:n tehokkuudesta ja turvallisuudesta, on tärkeää olla tietoinen riskeistä, joista vakavin on munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS). OHSS on harvinainen, iatrogeeninen komplikaatio munasarjojen kontrolloidussa stimulaatiossa (COS). Vakavaa OHSS-oireyhtymää esiintyy noin 1,4 prosentissa kaikista sykleistä, ja sitä esiintyy vuosittain noin 6020 potilaalla Yhdysvalloissa ja Euroopassa. Kuolleisuusriski on arviolta 1 450000-500000 tapauksesta .

OHSS:n patofysiologia ja oireet

OHSS on liioiteltu reaktio COS:lle, jolle on ominaista proteiinipitoisen nesteen siirtyminen verisuonensisäisestä tilasta kolmanteen tilaan, pääasiassa vatsaonteloon, joka syntyy, kun munasarjat suurentuvat follikkelistimulaation seurauksena . Tämä nesteen siirtyminen johtuu lisääntyneestä verisuonten läpäisevyydestä vastauksena ihmisen koriongonadotropiinilla (hCG) tapahtuvaan stimulaatioon . Prostaglandiinit, inhibiini, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä ja tulehduksen välittäjäaineet ovat kaikki osallisina OHSS:n etiologiassa, mutta verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) on tunnistettu tärkeimmäksi välittäjäksi (kuva 1) . VEGF:n ja VEGF-reseptori 2:n (VEGFR-2) mRNA:n ilmentyminen lisääntyy merkittävästi vasteena hCG:lle, ja huipputasot osuvat yhteen verisuonten maksimaalisen läpäisevyyden kanssa .

OHSS:n kliiniset ilmenemismuodot heijastavat nesteen siirtymisen laajuutta kolmanteen tilaan ja siitä johtuvaa verisuonensisäisestä tilavuuden vähenemisestä johtuvaa hemokonzentraatiota. Oireet vaihtelevat lievästä vatsan turvotuksesta, joka johtuu pelkästään suurentuneista munasarjoista tai niihin liittyvästä nesteen siirtymisestä vatsaonteloon, munuaisten vajaatoimintaan ja kuolemaan, jotka ovat seurausta hemokonkreditaatiosta ja munuaisten, sydämen ja aivojen kaltaisten elinten heikentyneestä perfuusiosta (taulukko 1) . OHSS:n vaikeusasteen kasvaessa lisääntyy myös niiden elinten määrä, joihin OHSS vaikuttaa.

OHSS voi olla ”varhainen” tai ”myöhäinen” hCG:n lähteen perusteella. Varhainen OHSS esiintyy COS:n luteaalivaiheessa eksogeenisen hCG:n antamisen jälkeen munasolujen kypsymisen käynnistämiseksi. Myöhäistä OHSS:ää esiintyy, kun ART johtaa raskauteen, ja se on seurausta endogeenisten hCG-tasojen noususta hedelmöityksen jälkeen. Useimmissa tapauksissa OHSS on itsestään rajoittuva ja häviää spontaanisti muutaman päivän kuluessa. OHSS voi kuitenkin jatkua, erityisesti raskauden aiheuttama myöhäinen OHSS.

OHSS:n riskitekijät/biomarkkerit

OHSS:n ensisijaisia ja toissijaisia riskitekijöitä on tunnistettu useita (taulukko 2). Niiden herkkyys ja spesifisyys hyperreaktion/OHSS:n ennustamisessa on kuitenkin vaihteleva . Tästä huolimatta nämä riskitekijät/biomarkkerit auttavat riskin indikaattoreina yksilöllistä COS:ää (iCOS) tarvitsevien potilaiden tunnistamisessa.

On olemassa useita vakiintuneita ensisijaisia riskitekijöitä OHSS:n kehittymiselle, mukaan lukien nuori ikä, munasarjojen polykystinen oireyhtymä (PCOS) – jota kuvaavat ultraäänitutkimus ja luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) suhde – ja aiempi kohonnut vaste gonadotropiineille, i.eli aiempi hyper-vaste/OHSS . Tutkimuksissa, joissa on tutkittu alhaisen ruumiinpainon / painoindeksin (BMI) vaikutusta OHSS:n kehittymiseen, on saatu ristiriitaisia tuloksia . Tämän vuoksi paino/BMI ei näytä tällä hetkellä olevan käyttökelpoinen OHSS:n lisääntyneen riskin merkkiaine. Immunologinen herkkyys eli yliherkkyys tai allergiat voivat myös ennustaa OHSS:ää. Prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa potilailla, joille kehittyi vaikea OHSS (n = 18/428), esiintyi enemmän allergioita (56 % vs. 21 % kontrolliryhmässä) . Vaikka yhteys OHSS:n ja allergian välillä on uskottava, koska patofysiologiset muutokset munasarjoissa OHSS:n aikana muistuttavat yliaktiivista tulehdusreaktiota, allergioiden vaikutus OHSS:n kehittymiseen vaatii lisätutkimuksia.

Tutkimuksissa on tunnistettu muitakin hormonaalisia biomarkkereita, jotka voivat niin ikään ennustaa potilaan vastetta COS:iin ja määritellä OHSS:n riskin. Kierron hyvin varhaisessa follikkelivaiheessa esiintyy useita antralfollikkeleita (kooltaan 2-10 mm), jotka on helppo havaita transvaginaalisessa ultraäänitutkimuksessa, sillä niiden ulkonäölle on ominaista nestetäytteisen ontelon muodostuminen munasolun viereen (antrum) . Pienten antraalisten follikkelien määrä syklin alussa on yhteydessä ikään ja saattaa kuvastaa munasarjojen reserviä . Kween ym. tutkimuksessa antraalifollikkelien lukumäärällä (AFC) >14 oli korkein herkkyys (82 %) ja spesifisyys (89 %) ennustamaan positiivisesti munasarjojen hyperreaktiota .

Basaalisen antimülleriaanisen hormonin (AMH) pitoisuuksien ennen COS:ää on myös osoitettu ennustavan OHSS:ää . Kaksi viimeaikaista, prospektiivista, satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta (RCT) suurissa kohorteissa osoitti, että AMH:n basaalitasot ~ ≥3,5 ng/ml ennustivat hyperreaktiota/OHSS:ää suurella herkkyydellä ja spesifisyydellä . Lisäksi AMH saattaa olla parempi munasarjojen liiallisen vasteen ennusmerkki COS:lle kuin ikä, FSH:n perusarvo ja estradioli (E2) hCG:n antopäivänä (ks. jäljempänä), ja sen on osoitettu olevan vähintään yhtä hyvä kuin AFC:n -. Lisäksi AMH ennustaa munasarjojen vastetta iästä ja PCOS:stä riippumatta .

FSH-reseptorigeenin (FSHR) aktivoivien mutaatioiden on osoitettu aiheuttavan suuremman vasteen FSH:lle, ja siksi FSHR-genotyyppi voi altistaa naiset OHSS:lle , Vaikka FSHR-genotyypillä ei voida tällä hetkellä ennustaa iatrogeenisen OHSS:n riskiä, sen avulla voidaan ennustaa tilan vaikeusastetta. Lisäksi luun morfogeenisen proteiini-15-geenin (BMP-15) mutaatiot voivat ennustaa munasarjojen yliherkkyyttä ja OHSS:ää, mutta lisätutkimuksia tarvitaan.

Perinteisesti korkeaa tai nopeasti nousevaa seerumin E2-pitoisuutta hCG:n laukaisupäivänä, joka osoittaa yliherkkyyttä hCG:lle, käytettiin OHSS:n ennusteena . Korkeat E2-pitoisuudet yksinään ovat kuitenkin huonoja OHSS:n ennusteita . Follikkelien lukumäärä yhdessä seerumin E2-tasojen kanssa ennustaa OHSS:ää suurella herkkyydellä ja spesifisyydellä . Huolimatta siitä, että E2-tasot yksinään ovat huonoja OHSS:n ennustajia, niitä seurataan usein tarkasti ja niitä käytetään OHSS:n sekundaaristen ehkäisystrategioiden ohjaamiseen.

OHSS:n ehkäisy iCOS:n avulla

OHSS:n ehkäisy on monivaiheinen prosessi. Avain OHSS:n ensisijaiseen ehkäisyyn COS:n aikana on riskitekijöiden tunnistaminen ja munasarjojen stimulaatioprotokollan yksilöllistäminen asianmukaisesti iCOS:n avulla . iCOS:llä olisi pyrittävä vähentämään syklin peruuntumisprosenttia ja COS:n iatrogeenisia komplikaatioita, OHSS mukaan lukien, ja se on avainasemassa ART-tulosten parantamisessa . 1378 potilasta käsittäneen retrospektiivisen tutkimuksen perusteella perus-FSH:n, BMI:n, iän ja <11 mm:n follikkelien lukumäärän seulonnassa raportoitiin olevan tärkeimmät munasarjojen vastetta ennustavat tekijät . On ehdotettu sellaisen algoritmin (CONSORT) käyttöönottoa, joka ottaisi huomioon nämä riskitekijät ja jonka perusteella valittaisiin gonadotropiinin aloitusannos .

Tällainen yksilöllinen lähestymistapa, jossa jopa klomifeenisitraatilla, jossa on mukana ihmismenopausaalista gonadotropiinia tai FSH:ta , mahdollistaa sopivan hoidon valitsemisen ja mukauttamisen kullekin potilaalle ja välttää suuremmat vaaratekijät, jotka voivat aiheutua vakioidun hoidon määräämisestä potilasryhmille (esimerkiksi annosten määrääminen painoluokan mukaan). Tehokkaiden biomarkkereiden käyttö voisi olla lopullinen väline iCOS:n edistämiseksi. Tämä voisi mahdollisesti käsittää rutiinidiagnostisen testin, joka tehtäisiin ennen COS:n aloittamista munasarjojen vasteen ennustamiseksi ja iCOS:n helpottamiseksi määrittelemällä tarvittava stimuloiva gonadotropiiniannos , jolloin vältettäisiin mahdolliset komplikaatiot, OHSS mukaan luettuna.

Ammoniumhormonihappo (AMH) biomarkkerina COS-protokollien yksilöllistämisessä on arvioitu retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui ART:aa tekeviä naisia . Tutkimuksessa verrattiin 346 naista, jotka käyttivät perinteistä COS-menetelmää, 423 naiseen, joita hoidettiin AMH-tason mukaan räätälöidyillä COS-protokollilla. Analyysin mukaan AMH:n mukaan räätälöityjä protokollia käyttäneiden naisten alkionsiirtomäärät (79-87 %, P = 0,002), raskaustiheys sykliä kohti (17,9-27,7 %, P = 0,002) ja elävänä syntyneiden määrä (15,9-23,9 %, P = 0,007) olivat korkeammat kuin tavanomaisia COS-protokollia käyttäneiden naisten kohdalla. Tutkimuksessa raportoitiin myös OHSS:n (96,9-2,3 %, P = 0,002) ja epäonnistuneen hedelmöityksen (7,8-4,5 %, P = 0,066) vähenemisestä. Tulevaisuudessa farmakogenetiikkaa voitaisiin käyttää myös iCOS:n ohjaamiseen .

Ennen iCOS:n aloittamista potilaat, joilla on suuri OHSS-riski, voidaan tunnistaa heidän riski-/biomarkkeriprofiilinsa perusteella, ja stimulaatioprotokolla voidaan räätälöidä heidän tarpeidensa mukaan iCOS:n avulla. Jos iCOS:ää ei sovelleta oikein, potilaat kokevat todennäköisemmin OHSS:n. Vakavien komplikaatioiden riskin minimoimiseksi käytetään yleensä toissijaisia ehkäiseviä toimenpiteitä. Erilaisia ennaltaehkäiseviä protokollia on ehdotettu OHSS:n riskin vähentämiseksi tai minimoimiseksi COS:n aikana, mukaan lukien in vitro munasolujen kypsytys, rullaus, hCG:n laukaisuannoksen pienentäminen ja gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistin (GnRHa) laukaisun käyttö. Näiden ennaltaehkäisevien tekniikoiden laajamittaisesta käytöstä huolimatta niitä tukeva näyttö on kuitenkin vähäistä.

Ei ole juurikaan tehty RCT-tutkimuksia, joissa olisi arvioitu kattavasti näiden protokollien tehokkuutta ja turvallisuutta, ja eri keskukset suosivat yleensä tiettyjä tekniikoita omien kokemustensa perusteella.

Tuoreessa Cochrane-katsauksessa päädyttiin siihen, että ei ole näyttöä OHSS:n ehkäisemiseen tähtäävän rannekierron hyödyistä verrattuna siihen, että sitä ei olisi toteutettu lainkaan ja että siihen ei olisi käytetty mitään muita menetelmiä.

Vaikka vain neljä 16:sta katsauksen sisältämässä tutkimuksessa täytti RCT:n sisäänottokriteerit . Huolimatta siitä, että RCT-tutkimuksista ei ole saatu tietoja, jotka tukisivat sen käyttöä OHSS:n vähentämisessä, rannikkohoito on otettu laajalti käyttöön. Rannekierto ei kuitenkaan ole vaihtoehto uudempien, pitkävaikutteisten follikkelia stimuloivien lääkkeiden, kuten rekombinanttiglykoproteiinikorifollitropiini alfan (ELONVA®; MSD), kanssa.

Pitkän puoliintumisaikansa (65 tuntia) vuoksi korifollitropiini alfan yksittäinen injektio korvaa päivittäiset gonadotropiini-injektiot COS:n ensimmäisellä viikolla . Kahdessa faasin 3 tutkimuksessa, joissa tutkittiin korifollitropiini alfaa (100 tai 150 μg) osana GnRH-antagonistista COS-protokollaa, keskivaikean tai vaikean OHSS:n määrä oli 3,4-4,1 % verrattuna 1,6-2,7 %:iin potilailla, jotka saivat rekombinantti-FSH:ta . Äskettäin osoitettiin, että keskivaikean tai vaikean OHSS:n esiintyvyys korifollitropiini alfaa (150 μg) saavilla naisilla oli 1,8 % monikeskuksisessa, avoimessa, kontrolloimattomassa vaiheen 3 tutkimuksessa, jossa käytettiin moniannoksista antagonistiprotokollaa. Ensimmäisen, toisen ja kolmannen COS-syklin aloitti 682, 375 ja 198 potilasta. OHSS:ää raportoitiin 24 potilaalla (3,5 %) ensimmäisen COS-syklin aikana ja seitsemällä potilaalla (1,9 %) toisen syklin aikana; sitä ei esiintynyt kolmannen hoitosyklin aikana. Lievää OHSS:ää raportoitiin yhteensä 15 tapauksessa; kahdeksan tapausta katsottiin keskivaikeaksi ja kahdeksan muuta vakavaksi OHSS:ksi. Koska OHSS:ää esiintyi siitä huolimatta, että tutkimussuunnitelmassa suljettiin pois potilaat, joilla oli suuri OHSS-riski, tämä saattaa viitata potilaiden hoitoprotokollien ja yksittäisten kliinisten käytäntöjen erityispiirteisiin.

Metformiinia on käytetty myös OHSS:n ehkäisyyn. Kahdeksan satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen meta-analyysissä, johon osallistui PCOS:ää sairastavia naisia, metformiini, jota annettiin kaksi kuukautta ennen COS:n aloittamista, vähensi merkittävästi vakavan OHSS:n riskiä (odds ratio 0,21, 95 %:n luottamusväli 0,11-0,41, P < 0,00001) .

Ovulaatioinduktion peruuttaminen

Koska OHSS liittyy hCG:hen, ovulaatiokierron lopettaminen peruuttamalla hCG:n laukaisu useiden OHSS:n riskitekijöiden esiintyessä on tehokkain tekniikka OHSS:n ehkäisemiseksi . hCG indusoi VEGF:n tuotantoa, joka on OHSS:n ensisijainen välittäjä . Tämä toimintatapa on kuitenkin kallis ja psykologisesti raskas osallistujille. Siksi se on yleensä varattu potilaille, joilla OHSS:n riski on suuri, ja potilaille, joilla syklin hallinta on menettänyt kokonaan.

In vitro munasolujen kypsytys, jossa epäkypsät munasolut otetaan talteen ja kypsytetään in vitro ennen tuoreen alkion siirtoa, on myös yksi vaihtoehto näille potilaille. 56 potilaalle, joilla oli suuri OHSS:n riski valvotun munasarjojen hyperstimulaatiokierron aikana, annettiin hCG:tä, kun johtava follikkelin halkaisija oli 12-14 mm . Munasoluista 76 prosenttia kypsyi. Kaikille potilaille tehtiin tuoreiden alkioiden siirto, ja kliinisen raskauden osuus oli 46 prosenttia. Vakavia OHSS-tapauksia ei ollut. On kuitenkin syytä huomata, että munasolujen in vitro -kypsytys on edelleen kokeellinen toimenpide, jota käytetään vain muutamissa klinikoissa eri puolilla maailmaa.

Coasting: eksogeenisten gonadotropiinien pidättäminen

Coasting tarkoittaa eksogeenisten gonadotropiinien pidättämistä ja hCG:n laukaisun lykkäämistä siihen asti, kunnes potilaan E2-pitoisuus on laskenut ”turvallisemmalle” ennalta määritellylle tasolle (yleensä ~3000 pg/nL ).

Follikkelin koko korreloi yleensä FSH-kynnyksen kanssa, ja siksi suurempien follikkelien, jotka ovat vastustuskykyisempiä apoptoosille ja atresialle, pitäisi jatkaa kasvuaan, kun FSH-taso laskee . Rannikoituminen johtaa epäkypsien (pienten/keskikokoisten) follikkelien valikoivaan taantumiseen, mikä vähentää luteinisaatioon käytettävissä olevaa toimivaa granuloosasolumassaa ja johtaa OHSS:n patogeneesiin osallistuvien vasoaktiivisten aineiden, kuten VEGF:n, vähenemiseen (kuva 1). Rannekierron on osoitettu vähentävän OHSS:n esiintyvyyttä suuren riskin potilailla vaikuttamatta syklin lopputulokseen, kuten anekdoottiset tiedot ja satunnaistamattomista tutkimuksista saadut tiedot osoittavat -. Uudemmat, pitkävaikutteiset follikkelia stimuloivat aineet, kuten rekombinantti glykoproteiini korifollitropiini alfa (ELONVA®; MSD), ovat kuitenkin vähentämässä rannikkokäsittelyn merkitystä. 16 prosentilla potilaista oli askites ja 2 prosentilla askitesta.5 % tarvitsi sairaalahoitoa järjestelmällisessä katsauksessa, joka käsitti 12 tutkimusta, joihin osallistui 493 potilasta, joista vain yksi oli RCT . Lisäksi on raportoitu, että yli 3-4 vuorokauden rantautuminen johtaa odotettua alhaisempiin raskaus- ja implantaatiolukuihin.

HCG:n laukaisuannoksen yksilöllistäminen

Teoreettisesti hCG:n tavanomaisen hCG:n annoksen pienentäminen munasolujen kypsymisen laukaisemiseksi (10000 IU) saattaisi ehkäistä OHSS:ää. Jopa 3300 IU:n hCG-annoksen on osoitettu laukaisevan tehokkaasti munasolujen kypsymisen ART:ssä vaikuttamatta haitallisesti syklin tulokseen; 2000 IU:n annos oli tehoton . Niinkin pienet hCG-annokset kuin 2500 IU ovat osoittautuneet tehokkaiksi PCOS-potilailla. Pieniannoksisen hCG:n hyöty OHSS:n ehkäisyssä ei kuitenkaan ole selvä, koska tietoja on vähän ja koska tehdyissä tutkimuksissa otoskoko on pieni, niissä on ollut mukana vain pieni määrä syklejä tai niiden teho ei riitä havaitsemaan eroa OHSS:n määrässä. Tärkeää on, että vakavan OHSS:n esiintyvyydessä ei näytä olevan eroa rekombinanttisen hCG:n ja virtsaan annetun hCG:n välillä .

Luteaalivaiheen tuen valinta

Tuore Cochrane-katsaus on osoittanut, että luteaalivaiheen tuen valinta on yhteydessä OHSS:n esiintyvyyteen . Tässä katsauksessa verrattiin progesteronin ja hCG:n ja progesteronin käyttöä luteaalivaiheen tukeen, ja se osoitti, että OHSS:n riski oli suurentunut ryhmissä, jotka käyttivät hCG:tä ja progesteronia (Peto OR 0,45, 95 % CI 0,26-0,79). Katsauksessa päädyttiin siihen, että hCG:n käyttöä tulisi välttää.

Dopamiiniagonistin käyttö

Uudemmat todisteet osoittavat myös, että dopamiiniagonistin, kuten kabergoliinin tai guinagolidin, antaminen hCG:n laukaisupäivästä alkaen voi vähentää OHSS:n esiintyvyyttä estämällä VEGFR-2:n fosforylaatiota vasteena hCG:lle . Tähän mennessä kaksi satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joissa verrattiin kabergoliinin käyttöä pelkkään laskimonsisäiseen albumiiniin, ovat osoittaneet, että kabergoliini (0,5 mg/d) oli tehokkaampi OHSS:n ehkäisyssä kuin albumiini . Lisäksi yksi tutkimus on osoittanut, että PCOS-oireyhtymää sairastavat naiset reagoivat huonommin kabergoliiniin kuin naiset, joilla ei ole PCOS-oireyhtymää, mikä johtuu todennäköisesti vähentyneestä dopamiinituotannosta ja dopamiinireseptorien ilmentymisestä . Mielenkiintoista on, että dopamiiniagonistit eivät voi estää myöhäistä OHSS:ää .

GnRH-agonistilaukaisimen käyttö

OHSS:n riskiä voidaan pienentää käyttämällä GnRHa-laukaisinta hCG-laukaisimen sijaan potilailla, joille tehdään COS GnRH-antagonistiprotokolla. Sen jälkeen, kun tekniikkaa ehdotettiin ensimmäisen kerran vuonna 1988, GnRHa-triggerin tehokkuutta ja turvallisuutta on tutkittu useissa tutkimuksissa. Humaidanin ja kollegoiden analyysi kolmesta varhaisesta RCT-tutkimuksesta osoitti, että GnRHa-laukaisinta ja hCG-laukaisinta saaneilla potilailla oli samankaltaiset tulokset talteen otettujen munasolujen lukumäärän, hedelmöitymisprosentin ja alkion laatupisteytyksen suhteen. GnRHa-laukaisinta saaneiden potilaiden kliiniset tulokset olivat kuitenkin huonot, raskauden todennäköisyys oli pienempi ja raskauden menetysprosentti erittäin korkea, mikä johtui luteaalivaiheen riittämättömyydestä tavanomaisesta luteaalivaiheen tuesta (LPS) huolimatta. Humaidan et al. tekivät myös analyysin kuudesta myöhemmästä RCT:stä, joissa käytettiin muunnettua LPS:ää. Tulokset olivat samankaltaiset potilailla, jotka saivat GnRHa- tai hCG-laukaisinta, ja synnytysprosentin ero hCG-laukaisimen hyväksi ei ollut merkitsevä eli 6 prosenttia. Tärkeää on, että GnRHa-laukaisimen käyttö poisti OHSS:n kokonaan niillä 375 naisella, jotka satunnaistettiin saamaan sitä kaikissa yhdeksässä RCT:ssä , vaikka yksittäisiä raportteja OHSS:stä on GnRHa-laukaisinta saaneilla potilailla, erityisesti niillä, jotka saivat adjuvanttihoitona matala-annoksista hCG:tä LPS:n yhteydessä, kuten odotettavissa olisi . LPS-strategioita potilailla, jotka saavat GnRHa-laukaisinta, tarkastellaan yksityiskohtaisesti Engmannin ym. artikkelissa.

Ensimmäisessä Cochrane-katsauksessa, joka käsitteli 11 RCT:tä, päädyttiin siihen, että GnRHa:ta ei pitäisi käyttää rutiininomaisesti munasolujen kypsymisen laukaisemiseen alhaisemman elävänä syntyneiden osuuden ja jatkuvan raskauden osuuden vuoksi, mutta se tekee poikkeuksen naisille, joilla on suuri OHSS-vaara asianmukaisen neuvonnan jälkeen. Tärkeää on, että tässä katsauksessa raportoitiin, että tutkimuksen GnRHa-haarassa ei esiintynyt OHSS-tapahtumia, mikä on hyvä tulos verrattuna muihin ennaltaehkäiseviin strategioihin. Näin ollen on mahdollista, että GnRHa:n yhdistäminen alkioiden vitrifikaatioon voi johtaa hyvään kliiniseen lopputulokseen .

Vaikka sekä Humaidanin ym. analyysi että Cochrane-katsaus tukevat molemmat GnRHa:n laukaisun käyttöä OHSS:n ehkäisemiseksi, on huomattava, että Cochrane-katsaukseen sisältyivät kaikki RCT-tutkimukset, joissa käytettiin GnRHa:n laukaisua käytetystä LPS:stä riippumatta . Sitä vastoin Humaidanin ja muiden tekemässä analyysissä analysoitiin RCT-tutkimuksia LPS:n mukaan, ja siinä osoitettiin selvästi, ettei niillä potilailla, jotka saivat GnRH-laukaisimen asianmukaisella LPS:llä, ollut haitallista vaikutusta syklin lopputulokseen. Näin ollen GnRHa näyttää nyt olevan pätevä vaihtoehto hCG:n laukaisulle lopullisen munasolujen kypsymisen kannalta.

Intravenoosinesteet munasolunäytteenoton yhteydessä

Albumiinilla on sekä osmoottisia että kuljetustoimintoja, ominaisuuksia, jotka korostavat sen potentiaalia OHSS:n ehkäisyssä . Saatavilla on ristiriitaisia tietoja suonensisäisen (IV) albumiinin mahdollisesta hyödystä OHSS:n ehkäisemiseksi munasolunäytteenoton yhteydessä. Varhaisessa Cochrane-katsauksessa, jossa tarkasteltiin viittä RCT-tutkimusta, osoitettiin selvästi, että IV-albumiinin antamisesta munasolunäytteenoton yhteydessä on hyötyä potilailla, joilla on suuri OHSS-riski, mutta sillä ei ollut vaikutusta raskauden määrään . Tähän katsaukseen hiljattain tehdyssä päivityksessä, johon sisältyi kahdeksan RCT:tä, todettiin kuitenkin, että IV-albumiinin antamisesta tässä tilanteessa oli vain vähän näyttöä, vaikka sillä ei ollutkaan haitallista vaikutusta raskauden määrään . Toisessa hiljattain tehdyssä järjestelmällisessä katsauksessa ja meta-analyysissä, johon sisältyi kahdeksan RCT-tutkimusta (seitsemän yhteistä molemmissa analyyseissä), päädyttiin samankaltaisiin johtopäätöksiin. Toisessa yhdeksän RCT:n järjestelmällisessä katsauksessa ja meta-analyysissä sitä vastoin todettiin, että vaikka OHSS-tapausten määrässä ei ollut tilastollista hyötyä verrattuna suolaliuokseen/ei nesteytykseen, infuusioalbumiini vähensi merkittävästi raskaustapausten määrää (suhteellinen riski 0,85, 95 %:n CI 0,74-0,98 ).

Hydroksietyylitärkkelys (HES, hydroxyethyl starch) on veriplasman paisuttaja-aine (plasma expander) ja mahdollinen vaihtoehto albumiinille tässä tilanteessa. Koska HES ei ole biologinen aine, siihen ei liity virusten siirtymisen mahdollisuutta, joka voi esiintyä albumiinissa . Tuoreessa Cochrane-katsauksessa, joka koski IV-albumiinia käyttäviä tutkimuksia, analysoitiin kolmessa RCT:ssä myös HES:n vaikutuksia munasolujen talteenoton yhteydessä potilailla, joilla on suuri OHSS-riski . HES liittyi OHSS:n ilmaantuvuuden merkittävään vähenemiseen (OR 0,12, 95 % CI 0,04-0,40) vaikuttamatta raskauden määrään.

Oosyyttien ja alkioiden kryosäilytys

Kryosäilytystä pidetään perinteisenä lähestymistapana OHSS:n ehkäisemiseksi COS:ssa. Munasolujen talteenotto ja valinnainen kryosäilytys ja sen jälkeinen siirto stimuloimattomassa syklissä eliminoi hCG:lle altistumisen aktiivisessa syklissä, jolloin vältytään syklin peruuntumisen aiheuttamalta turhautumiselta ja säilytetään mahdollisuus elävänä syntymiseen. Pakastetuilla munasoluilla ja alkioilla saavutetut raskausprosentit ovat nykyään samankaltaisia kuin tuoreissa sykleissä saavutetut.

Kryosäilytys näyttää vähentävän, mutta ei poistavan OHSS:ää vaikuttamatta haitallisesti raskausprosentteihin -. Kryosäilytyksen on osoitettu tarjoavan korkeamman kumulatiivisen raskausprosentin kuin OHSS:n välttämiseen tähtäävä rullaus . Käytännöt vaihtelevat kuitenkin sen suhteen, mitä vaihetta (pronukleaatti, pilkkoutumisvaihe tai blastokysta) ja protokollaa olisi käytettävä kryosäilytyksessä ja missä vaiheessa ne olisi sulatettava ja siirrettävä . Tämä menettely ei kuitenkaan ole riskitön. Alankomaissa tehdyssä retrospektiivisessä katsauksessa, joka koski IVF:n yhteydessä tapahtuneita äitiyskuolemia, kolme naista, joilla oli OHSS, menehtyi munasolun talteenoton jälkeen kryosäilytystä varten. Kaksi naista kuoli aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymään ja monielinvajaukseen ja yksi aivoverisuonitromboosiin. Kaikilla kolmella potilaalla kaikki alkiot oli pakastettu, koska heillä oli OHSS-oireita.

Viime aikoina kiinnostus kryosäilytystä kohtaan on lisääntynyt, koska vitrifikaatio on tehokas kryosäilytysmenetelmä, joka johtaa parempaan eloonjäämiskykyyn sulatuksen jälkeen, koska soluvauriot ovat pienempiä kuin perinteisissä kryosäilytystekniikoissa . Vitrifikaatio on nopea prosessi, jossa neste muuttuu amorfiseksi ”lasimaiseksi” aineeksi sen sijaan, että se muuttuisi kiinteäksi aineeksi kiteytymällä (eli nesteen muuttuminen kiinteäksi aineeksi ilman jääkiteiden muodostumista välissä). Tutkimukset ovat osoittaneet, että vitrifikaatio on yhteydessä parempiin ART-tuloksiin kuin hidas jäähdytys . Alkioiden hätävitrifikaatio on osoittautunut onnistuneeksi OHSS:n ehkäisemiseksi korkean riskin naisilla . Lisäksi Kiinassa tehdyssä retrospektiivisessä tutkimuksessa vitrifioiduilla ja lämmitetyillä blastosystien siirtosykleillä (n = 136) saavutettiin korkeammat implantaatio- ja raskausluvut kuin tuoreiden blastosystien siirtosykleillä (n = 110) . Nämä tulokset saivat kirjoittajat ehdottamaan uutta alkionsiirtostrategiaa, jossa tuoresiirtoja vältetään kokonaan ja sen sijaan kaikki blastokystat vitrifioidaan lämmitettäviksi ja siirrettäviksi seuraavassa syklissä. Vastaavasti Saksassa saavutettiin 36,9 prosentin raskausprosentti vitrifikaatiolla, joka oli kolme kertaa korkeampi kuin perinteisellä kryosäilytyksellä samassa keskuksessa saavutettu raskausprosentti, mikä sai tutkijat kysymään: ”Onko edelleen oikeudenmukaista kannattaa hidasta pakastusnopeutta?” . Kun otetaan huomioon perinteisen kryosäilytyksen laajalle levinnyt käyttö OHSS:n ehkäisemiseksi ja tähän mennessä julkaistut rajalliset mutta lupaavat tulokset vitrifikaatiosta, vaikuttaa todennäköiseltä, että vitrifikaatio ottaa haltuunsa sen, mihin perinteinen kryosäilytys on johtanut.

OHSS:n hoito

Jos iCOS:ää ei käytetä eikä riskin vähentämisstrategiat ole onnistuneet, tarvitaan toimenpiteitä OHSS:n vaikutuksen minimoimiseksi ja lisämorbiditeetin estämiseksi. Lievään OHSS:ään, jota esiintyy COS:n luonteen vuoksi useimmilla potilailla, ja keskivaikeaan OHSS:ään, jossa ei ole kliinisiä merkkejä askitesista tai suurentuneista munasarjoista, ei liity komplikaatioita, minkä vuoksi ne eivät vaadi erityistä hoitoa. Lievää OHSS:ää ja keskivaikeaa OHSS:ää voidaan hoitaa oireenmukaisesti ja potilaita voidaan seurata avohoidossa esimerkiksi seuraamalla painonnousua, joka on yksi ensimmäisistä nesteen kertymisen merkeistä. Vaikeaa OHSS:ää on sitä vastoin pidettävä mahdollisesti kuolemaan johtavana komplikaationa, joka vaatii välitöntä hoitoa verenkierron tilavuuden ylläpitämiseksi ja elektrolyyttitasapainon palauttamiseksi suonensisäisten nesteiden avulla . Tämä johtaa kuitenkin usein lisääntyneeseen askiittisen nesteen muodostumiseen . Aikaisemmin OHSS:n hoito, joka sisälsi infuusiohoitoa, johon sisältyi tai johon ei sisältynyt paracentesia (askitoidun nesteen aspiraatio), edellytti pitkää sairaalahoitoa -. Keskivaikeaa tai vaikeaa OHSS:ää sairastavien potilaiden aggressiivisen avohoidon, jossa käytetään varhaista paracentesia, on osoitettu vähentävän tehokkaasti sairaalahoidon tarvetta – . Sekä vatsaontelon että emättimen kautta tapahtuva paracentesis on osoittautunut tehokkaaksi. Lisäksi keskivaikean tai vaikean OHSS:n varhainen avohoidon paracentesis on kustannustehokkaampaa kuin perinteinen konservatiivinen sairaalahoito .

Potilailla, joilla on keskivaikea OHSS, aggressiivinen varhainen paracentesis voi estää taudin vaikeusasteen etenemisen . Sairaalahoidon estämisen lisäksi paracentesis lievittää oireita nopeasti, ja potilaiden virtsaneritys, munuaisten toiminta ja hematokriittiarvot paranevat jo 24 tunnin kuluttua toimenpiteestä . Ultraääniohjattu transvaginaalinen ascitaalisen nesteen aspiraatio on myös osoittautunut turvalliseksi ja tehokkaaksi oireiden parantamisessa, komplikaatioiden ehkäisemisessä ja sairaalassaoloajan lyhentämisessä naisilla, joilla on vaikea OHSS . On myös osoitettu, että varhaisessa vaiheessa (luteaalivaiheessa) tapahtuva kertyneen nesteen transvaginaalinen imeminen potilailla, joille kehittyy vatsaontelon sisäinen askites, voi vähentää sairaalahoidon tarvetta .

Uudessa katsauksessa OHSS:n kliinisistä näkökohdista annetaan yksityiskohtaisia hoitosuosituksia potilasdiagnoosin ja -riskin mukaan .

.