Esittely

Systeeminen lupus erythematosus (SLE) on tuntemattomasta alkuperästä peräisin oleva monisysteeminen autoimmuunisairaus, jonka kulku vaihtelee ja jonka kuolleisuus on huomattava. Tämän artikkelin tavoitteena on antaa yleiskatsaus SLE:hen sekä suosituksia diagnoosista ja hoitokäsitteistä. Taudin ensimmäisessä vaiheessa geneettisten, sukupuoleen liittyvien ja ympäristötekijöiden yhdistelmä johtaa autovasta-aineiden muodostumiseen vuosia ennen oireiden ilmaantumista. Toisessa vaiheessa ilmenee kliinisiä oireita ja yhteyksiä liitännäissairauksiin. SLE-potilaiden hoidon tulisi olla ennakoivaa, ennaltaehkäisevää, yksilöllistä ja osallistavaa, jotta voidaan saavuttaa remissio ja ehkäistä relapsit. SLE voidaan jakaa kolmeen luokkaan taudin vaikeusasteen mukaan: lievä, keskivaikea ja vaikea. Kortikosteroidit ovat hoidon peruspilari, mutta jonkin muun aineen käyttö on pakollista sivuvaikutusten vähentämiseksi. SLE:n hoidossa immunosuppressiivisessa hoidossa käytettäviä biologisia aineita ovat muun muassa metotreksaatti, malarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, syklofosfamidi, belimumabi ja rituksimabi.

Tausta

Systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) diagnosointi on ollut haasteellista vuosien ajan. Ensimmäisissä tautia koskevissa raporteissa tarkasteltiin vain ihomuodostumia. Myöhemmin William Osler tunnisti taudin systeemisen osallisuuden.1 SLE on monisysteeminen autoimmuunisairaus, jonka alkuperä on tuntematon.2 SLE:n ilmaantuvuus on 1-10 tapausta 100 000 henkilötyövuotta kohti ja esiintyvyys 20-70 tapausta 100 000 asukasta kohti.3 SLE:n esiintyvyys latinalaisamerikkalaisilla on 138,7-244,5/100 000 asukasta.4 Jokaista 9-10:tä SLE:hen sairastunutta naista kohden sairastuu yksi mies.2 SLE:n kulku on vaihteleva, ja siihen liittyy huomattavaa sairastuvuutta, joka voi johtaa kuolemaan, jos sitä ei hoideta varhaisessa vaiheessa, joillakin potilailla. SLE-diagnoosia olisi harkittava, kun potilaalla on SLE:lle tyypillisiä piirteitä, joihin liittyy autovasta-aineiden muodostumista5 ; näin ollen ydinvasta-aineiden (ANA) esiintymistä pidetään välttämättömänä SLE-diagnoosin tekemiseksi. Potilailla, joilla ei ole ANA:ta, on alle 3 prosentin todennäköisyys sairastua tautiin.

Tämän artikkelin tavoitteena on antaa yleiskatsaus, joka perustuu kirjallisuuteen ja 30 vuoden henkilökohtaiseen kokemukseen SLE-potilaiden hoidosta, antaa yleisiä ja erityissuosituksia tämän haastavan taudin diagnosoimiseksi ja jakaa terapeuttisia käsitteitä, jotka ovat perustavanlaatuisia taudin kokonaisvaltaisen hoidon kannalta.

SLE:n vaiheet

SLE:n vaiheet sisältävät prekliinisen ja kliinisen vaiheen sekä siihen liittyvät liitännäissairaudet.

Kliiniset ilmenemismuodot kehittyvät vain alttiille henkilöille, ja ne ovat sekundaarisia toleranssin menetyksen ja sitä seuraavan immuunijärjestelmän häiriön seurauksena6 (kuva 1). Autoimmuniteetin kehittymiseen vaikuttavat geneettiset, sukupuoli- ja ympäristötekijät. Geneettisten tekniikoiden kehittyminen on tunnistanut yli 30 geneettistä yhteyttä SLE:hen, mukaan lukien HLA- ja Fcγ-reseptorigeenien, IRF5:n, STAT4:n, PTPN22:n, TNFAIP3:n, BLK:n, BANK1:n, TNFSF4:n ja ITGAM:n variantit7 . Lisäksi kaksosilla on havaittu geneettistä vaikutusta SLE:n kehittymiseen, ja yhdensuuntaisten kaksosten välinen yhteneväisyys on 24-56 prosenttia verrattuna 2-5 prosenttiin kahdensuuntaisilla kaksosilla.8 Transgeenisillä hiirillä on osoitettu, että naisilla on ylivalta SLE:n patogeneesissä. Smith-Bouvier ym. havaitsivat, että hiiret, joilla oli XX-kromosomi, olivat alttiimpia sairastumaan lupukseen verrattuna XY-hiiriin.9 Ympäristötekijät voivat vaikuttaa SLE:n kehittymiseen estämällä DNA:n metylaatiota.10 Näihin tekijöihin kuuluvat lääkkeet (esim. prokaiiniamidi), ruokavalio, tupakointi, UV-valolle altistuminen ja infektiot (Epstein-Barr-virus).11 Lopuksi SLE-potilailla esiintyy patogeenista autovasta-aineiden tuotantoa, joka heijastaa sietokyvyn menetystä.6

Erilaiset kirjoittajat ovat kuvailleet autovasta-aineiden kehittymistä ennen taudin kliinisen puhkeamisen alkamishetkeä. Arbuckle ym. kuvasivat vähintään yhden SLE:n autovasta-aineen esiintymistä ennen diagnoosia (jopa 9,4 vuotta aikaisemmin; keskiarvo 3,3 vuotta) oireettomilla potilailla. Antinukleaariset, fosfolipidivasta-aineet, anti-Ro- ja anti-La-vasta-aineet edelsivät muita autovasta-aineita tässä potilaskohortissa.12 Myöhemmin McClain ym. kuvasivat fosfolipidivasta-aineiden esiintymisen kliinistä merkitystä ennen SLE-diagnoosia sekä näiden autovasta-aineiden esiintymistä potilailla, joiden kliininen lopputulos oli vaikeampi.13

Taudin varhaisvaiheessa olevien potilaiden luokittelemiseksi eri kirjoittajat ovat ehdottaneet määrittelyjä oireiden ja luokittelukriteereiden esiintymisen mukaan. Ensinnäkin termiä erilaistumaton sidekudostauti (undifferentiated connective tissue disease, UCTD) käytetään henkilöistä, joiden taudin ilmenemismuoto viittaa tiettyyn sidekudostautiin, mutta ei ole diagnostinen. UCTD:n osuus on 10-20 prosenttia lähetetyistä potilaista, ja 10-15 prosenttia täyttää SLE:n luokittelukriteerit viisi vuotta myöhemmin.14 SLE:ksi kehittymistä ennustavia tekijöitä ovat nuori ikä, hiustenlähtö, serosiitti, diskoidi lupus, positiivinen antihumanoglobuliinitesti (Coombsin testi) ja SM- tai DNA-vasta-aineet.15

Ganczarczyk ym. kuvasivat termin ”piilevä lupus” määrittelemään potilaat, joilla on SLE:hen sopivia piirteitä, jotka voivat kuulua tai olla kuulumatta American College of Rheumatologyn (ACR) luokittelukriteereihin, mutta ovat kuitenkin ≤4.16

Täydellisellä lupuksella tarkoitetaan potilaita, joilla on alle neljä ACR:n luokittelukriteeriä SLE:lle. Swaak ym. havaitsivat monikeskustutkimuksessa, että 122 epätäydellisestä lupuspotilaasta vain kolme sairastui SLE:hen kolmen vuoden seurannan aikana, ja ehdottivat, että epätäydellinen SLE muodostaa alaryhmän, jolla on hyvä ennuste.17 Myöhemmin Greer ym. vahvistivat tämän havainnon. He seurasivat 38 epätäydellistä lupuspotilasta 19 kuukauden ajan, ja vain kahdelle kehittyi SLE.18 Toinen termi on prekliininen lupus, jolla määritellään henkilöt, joilla on kohonnut geneettinen riski SLE:n kehittymiselle, mutta joilla ei ole kliinisiä oireita.19

Prekliinisen vaiheen jälkeen alkaa kliininen vaihe, jossa oireet alkavat. GLADEL (Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus) -kohortissa, joka on monikansallinen aloittava prospektiivinen kohortti latinalaisamerikkalaisissa keskuksissa, kuvattiin 1214 SLE-potilaan oireita. He havaitsivat, että niveltulehdus ja/tai niveltulehdus, kuume, valoherkkyys, hiustenlähtö ja pahanlaatuinen ihottuma olivat yleisimmät oireet taudin puhjetessa.20

SLE:n hoito

SLE:n hoito edustaa ”P4:ää”, modernin lääketieteen uutta paradigmaa. P4-lääketiede tarkoittaa ennakoivaa, ennaltaehkäisevää, yksilöllistä ja osallistuvaa lääketiedettä.

SLE on oireyhtymä, jonka taudinkulku sekä ilmenemismuotojen vaikeusaste vaihtelee suuresti, minkä vuoksi jokaista SLE-potilasta on hoidettava yksilöllisesti, jotta voidaan toteuttaa asianmukainen hoito.21 Hoidon tavoitteena on saavuttaa remissio, ehkäistä pahenemisvaiheiden puhkeaminen ja käyttää lääkkeitä mahdollisimman pienellä annoksella pitkäaikaisten haittavaikutusten välttämiseksi. Hoitoon kuuluu elintapojen muuttaminen, potilasvalistus, liikunta ja lääketieteellinen tai (joissakin tapauksissa) kirurginen toimenpide.

SLE-potilaille annetaan yleisiä suosituksia (taulukko 1). Kaikkien potilaiden tulisi noudattaa tasapainoista ruokavaliota ja liikkua säännöllisesti. Potilaita kehotetaan välttämään Echinacea, melatoniinia, valkosipulia ja sinimailasen ituja, joiden on kuvattu pahentavan heidän tilaansa.22 Potilaille on myös tärkeää kertoa, että heidän on vältettävä tautia uudelleen aktivoivia lääkkeitä, kuten prokaiiniamidia, hydralatsiinia, sulfonamideja, TNFa-vasta-aineita, ibuprofeenia tai estrogeeniä.23,24 Tupakointi näyttäisi niin ikään vaikuttavan taudin puhkeamiseen ja kulkuun SLE:tä sairastavilla potilailla.25,26 Metotreksaatin (MTX) ja hydroksiklorokiinin (HCQ) kaltaisten lääkkeiden vaikutus voi heikentyä tupakoinnin myötä.

SLE-potilaiden rokotusohjelmaan kuuluu vuosittainen influenssarokote ja pneumokokkirokote 5 vuoden välein. Myös hepatiitti B- ja jäykkäkouristustoksidirokotukset näyttävät olevan turvallisia, eikä niihin liity taudinpurkauksia.27 Neljäarvoinen ihmisen papilloomavirusrokote on myös turvallinen, eikä siihen liity lupusaktiivisuuden lisääntymistä.28 On tärkeää ottaa huomioon, että inaktivoidut elävät rokotteet ovat vasta-aiheisia potilaille, jotka käyttävät immunosuppressiivisia lääkkeitä ja/tai glukokortikoidia annoksella >20 mg/vrk.27

Useimmilla SLE-potilailla diagnoosi tehdään lisääntymisvuosina, joten lisääntymisterveys on tärkeä asia. SLE-potilaille suositellaan, että heidän tautinsa on ollut inaktiivinen kuuden kuukauden ajan ennen hedelmöittymistä. Ehkäisymenetelmiä on kolmea päätyyppiä: estemenetelmät, kohdunsisäiset laitteet ja hormonaalinen menetelmä. Hormonaalisia menetelmiä ovat yhdistelmä- tai pelkkä progestiinimenetelmä. Yhdistelmäehkäisymenetelmien käyttöön liittyy suurentunut SLE:n riski,29 mutta progesteronimenetelmät ovat osoittautuneet turvallisiksi SLE-potilaille.30

Sairauden hallinnan lisäksi SLE-potilaiden liitännäissairaudet on arvioitava järjestelmällisesti. SLE-potilaille kehittyy ennenaikainen ateroskleroosi, ja heidän riskinsä sairastua sydänkohtaukseen ja aivohalvaukseen on kymmenkertainen verrattuna iältään vastaaviin kontrolleihin.31 Ateroskleroosi on seurausta monimutkaisesta vuorovaikutuksesta, joka syntyy häiriintyneen immuunisäätelyn, tulehduksen, perinteisten riskitekijöiden, poikkeavan endoteelisolujen toiminnan ja korjautumisen sekä perustana olevan autoimmuunisairauden hoidon terapeuttisten lääkkeiden välisestä yhteistoiminnasta.32 SLE-potilailla on myös suurentunut riski sairastua erilaisiin syöpätyyppeihin, kuten non-Hodgkin-lymfoomaan, keuhkosyöpään ja syöpään. Lupussairauden aktiivisuus, tupakointi ja immunosuppressiivinen lääkealtistus ovat joitakin syitä syöpäriskin lisääntymiseen.33 Siksi SLE-potilaiden tulisi käydä paksusuolen tähystys-, papa-koe- ja mammografia-aikatauluissa.

Kognitiivisten toimintahäiriöiden esiintyvyys SLE:ssä vaihtelee 12 prosentista 87 prosenttiin. Petri ym. vertasivat hiljattain diagnosoitujen SLE-potilaiden kognitiivista toimintakykyä normaaliin kontrolliryhmään verrattuna. Automated Neuropsychological Assessment Metrics (ANAM) -menetelmää käyttäen SLE-potilaat suoriutuivat merkittävästi huonommin kuin normaalikontrollit. Siksi kognitiivinen arviointi on tarpeen kaikille SLE-potilaille taudin alusta alkaen.

Voidaan jakaa SLE kolmeen luokkaan taudin vaikeusasteen perusteella: lievä, keskivaikea ja vaikea (kuva 2).

>

Kortikosteroidit (KH) ovat SLE:n hoidon tukipylväs kaikissa hoitoisuusluokissa, ja niillä on todistetusti hyvä teho.34 Annos vaihtelee oireiden vaikeusasteen mukaan. Pieni annos on 0,1-0,2 mg/kg/vrk, keskisuuri annos on 0,3-0,5 mg/kg/vrk ja suuri annos on 0,6-2 mg/kg/vrk. Tämän lääkkeen käyttöön liittyy seerumin lipidien, verenpaineen, painon ja glukoosin nousu sekä harmaakaihi ja osteoporoottiset murtumat. CS:n haittavaikutukset riippuvat sekä nykyisestä että kumulatiivisesta annoksesta. Thamer ym. osoittivat kertyneiden elinvaurioiden vaarasuhteen olevan 1,5, 1,64 ja 2,51 prednisoniannoksilla 6 mg/vrk, 12 mg/vrk ja >18 mg/vrk.35 On tärkeää huomata, että SLE-diagnoosi ei vastaa metyyliprednisolonin käyttöä ja että monissa tapauksissa CS:n haitalliset vaikutukset voivat olla hyötyjä suuremmat. Siksi tavoitteena on CS:n käyttö kliinisten ilmenemismuotojen mukaan ja hidas kapeneminen 1-2 mg:aan/vrk. CS:n annosten ja haittavaikutusten pienentämiseksi toisen aineen käyttö on pakollista.34

Lievään SLE:hen kuuluvat limakalvovauriot, nivelrikko ja väsymys. Auringolta suojautumiseen kuuluu auringonoton välttäminen silloin, kun aurinko on korkeimmillaan (klo 10-16), ja potilaiden tulisi käyttää aineita, joiden aurinkosuojakerroin on vähintään 50. Auringonsuojakerroin tulisi levittää 20-30 minuuttia ennen auringolle altistumista ja levittää uudelleen neljän tunnin välein. Paikalliset hoidot riippuvat siitä, onko kyseessä paikallinen vai laajalle levinnyt ihosairaus. Hoitoihin kuuluvat steroidit ja/tai kalsineuriinin estäjät.36 Systeemihoitoihin kuuluvat malarialääkkeet, MTX, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili (MMF), dapsoni ja syklofosfamidi (CYC), ja niitä käytetään taudille refraktorisissa taudeissa tai huonossa hoitovasteessa.34,36 Cutaneovaskulaaristen ilmenemismuotojen (Raynaud’n oireyhtymä, livedo reticularis ym.) kohdalla kylmää ehkäisevistä toimista ja kalsiumkanavan estäjistä voi olla hyötyä. Ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID) voidaan käyttää päänsärkyyn, myalgiaan, nivelrikkoon ja serosiittiin. Tulehduskipulääkkeiden käyttöä on seurattava; haittavaikutukset voivat olla munuais-, ruoansulatuskanava- tai sydän- ja verisuonitauteja. Kokemukseni mukaan olen nähnyt vakavia sekundaarisia sivuvaikutuksia, kuten aseptista aivokalvontulehdusta. Ibuprofeeni on lääke, jolla aseptinen aivokalvontulehdus on yleisimmin esiintynyt, mutta myös sulindaakkia ja naprokseenia on kuvattu.37

Keskivaikeaan SLE:hen kuuluu niveltulehdus, serosiitti ja suuhaavojen viljely. Niveltulehdus voi parantua tulehduskipulääkkeillä, kohtalaisilla prednisoniannoksilla tai malarialääkkeillä. Kun vaste on heikko, voidaan käyttää MTX:ää, leflunomidia, atsatiopriinia ja TNF-a-lääkkeitä.38 Serosiitti (keuhkopussintulehdus, perikardiitti) reagoi NSAID:iin ja CS:ään. Belimumabi on täysin humanisoitu IgG1 mAb, joka sitoutuu liukoiseen BLyS:ään (B-lymfosyyttien stimulaattori) ja estää sen aktiivisuutta.21 BLISS-52 ja BLISS 76 osoittivat merkittäviä kliinisiä vasteita belimumabilla lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla oli lievä ja keskivaikea tautiaktiivisuus (ilman nefriittiä/CNS:ää).39,40

Vaikea SLE-vaihe sisältää hemolyyttisen anemian, trombosytopenian, diffuusin alveolaarisen verenvuodon, nekrotisoivan vaskuliitin, neuropsykiatrisen lupuksen ja munuaisvaurion. Tässä vaiheessa käytetään CS:ää suurina annoksina ja vaikeissa tapauksissa laskimonsisäisiä metyyliprednisolonipulsseja. Hemolyyttisen anemian ja trombosytopenian hoitoon kuuluvat CS ja danatsoli, rituksimabi, laskimonsisäinen immunoglobuliini (IVIg), MMF, CYC, plasmafereesi ja/tai pernanpoisto refraktäärisissä tapauksissa.41 CYC:n ja suurten CS-annosten käyttöä käytetään myös diffuusissa alveolaarisessa verenvuodossa ja plasmafereesiä refraktäärisissä tapauksissa. Teimme havainnoivan, retrospektiivisen tutkimuksen, johon osallistui kaksitoista SLE-potilasta, joilla oli alveolaarinen verenvuoto. Havaitsimme, että samanaikaiseen hoitoon CS:llä, CYC:llä, plasmafereesillä ja IVIg:llä liittyi 17 prosentin kuolleisuus, toisin kuin aiemmin on kuvattu jopa 70-90 prosentin kuolleisuus.42

Suositusten mukaan glukokortikoidi- ja immunosuppressiivinen hoito on indikoitua vaikeiden neuropsykiatristen ilmenemismuotojen (myelopatia, näköhermotulehdus ym.) yhteydessä. Antikoagulaatiohoito on indikoitu fosfolipidivasta-aineoireyhtymän SNC-manifestaatioissa.43 Käytännössämme olemme myös havainneet, että metyyliprednisolonin, CYC:n, IVIg:n ja rituksimabin yhdistelmä oli tehokas psykoosin hoidossa, joka ei ollut refraktorinen tavanomaiselle hoidolle.

Renaalista osallisuutta pidetään tärkeimpänä prognostisena tekijänä. Lupusnefriitin (LN) seulontaa, hoitoa ja hallintaa käsittelevä työryhmä (Task Force Panel for screening, treatment, and management of Lupus Nephritis, LN) suositteli, että hoito perustuisi LN:n tyyppiin ISN/RPS-kriteerien mukaisesti.44 Hoito koostuu kortikosteroidien käytöstä joko pelkästään tai yhdessä immunosuppressiivisten aineiden kanssa. LN:n hoitosuosituksiin kuuluu induktio- ja ylläpitohoito. Luokan III/IV LN:n hoitoon on olemassa kaksi hoitoa, matala-annoksinen ”Euro-Lupus” CYC ja korkea-annoksinen CYC, jota seuraa ylläpitohoito MMF:llä tai atsatiopriinilla.45 Käytännössämme uskomme, että matala-annoksinen CYC on potilaille hyödyllisempi, koska se vähentää haittavaikutuksia, kuten infektioita, gonaditoksisuutta ja lisääntynyttä syövän riskiä. Emme ole samaa mieltä siitä, että metyyliprednisolonipulssit tuottaisivat suuremman hyödyn kuin prednisoni. Ja lopuksi LN-vaste olisi arvioitava 3-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että SLE on haastava sairaus diagnosoida ja hoitaa. Tutkimuksen edistyminen on antanut meille mahdollisuuden tietää, mitkä yksilöt ovat vaarassa sairastua tautiin. Jokaista potilasta on hoidettava yksilöllisesti kliinisten ilmenemismuotojen mukaan, jotta voidaan antaa asianmukaista hoitoa.

Rahoitus

Ei ole annettu taloudellista tukea.

Interintäristiriita

Tekijöillä ei ole ilmoitettavaa eturistiriidoista.

Kirjoittajilla ei ole ilmoitettavaa eturistiriidoista.