VAROITUKSET
Sisältyy osana VAROITUKSET-osiota.
VAROITUKSET
Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (HPA) akselin suppressio
Topikaalisten kortikosteroidien systeemisiin vaikutuksiin voi kuulua peruuttamaton HPA-akselin suppressio, Cushingin oireyhtymän ilmenemismuodot,hyperglykemia ja glukosuria.
Pediatrisilla koehenkilöillä tehdyt tutkimukset osoittivat palautuvaa HPA-akselin suppressiota Locoid Lipocreamin (hydrokortisonibutyraatti) käytön jälkeen . Pediatrisetpotilaat saattavat olla aikuisia alttiimpia Locoid Lipocream (hydrokortisonibutyraatti) -valmisteen vastaavien annosten aiheuttamalle systeemiselle toksisuudelle, koska heillä on suurempi ihon pinnan ja kehon massan suhde.
Potilaiden, jotka soveltavat paikallisesti kortikosteroidia suurelle pinta-alalle tai alueille, jotka ovat okkluusion alaisina, on harkittava HPA-akselin säännöllistä arviointia. Tämä voidaan tehdä käyttämällä kosyntropiinin (ACTH1-24) stimulaatiotestiä (CST).
Jos HPA-akselin suppressiota havaitaan, käyttötiheyttä on vähennettävä tai lääke on poistettava tai korvattava vähemmän tehokkaalla kortikosteroidilla. Glukokortikosteroidin vajaatoiminnan merkkejä ja oireita voi esiintyä, jolloin tarvitaan täydentäviä systeemisiä kortikosteroideja.
Yhdessä esiintyvät ihoinfektiot
Jos ihoinfektioita esiintyy tai kehittyy, on käytettävä asianmukaista sieni-, antibakteeri- tai viruslääkettä. Jos suotuisaa vastetta ei ilmene nopeasti, Locoid Lipocream (hydrokortisonibutyraatti) -valmisteen käyttö on lopetettava, kunnes infektio on saatu riittävästi hallintaan.
Ihon ärsytys
Locoid Lipocream (hydrokortisonibutyraatti) voi aiheuttaa paikallisia ihohaittoja .
Jos ärsytystä kehittyy, Locoid Lipocream (hydrokortisonibutyraatti) on lopetettava ja aloitettava asianmukainen hoito. Kortikosteroidien aiheuttama allerginen kosketusihottuma diagnosoidaan yleensä havaitsemalla paranemisvaikeus pikemminkin kuin havaitsemalla kliininen pahenemisvaihe. Tällainen havainto on vahvistettava asianmukaisilla laastaritesteillä.
Nonkliininen toksikologia
Karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikentyminen
Tutkimuksia Locoid Lipocream -hoitovoiteen fotokarsinogeenisen tai dermaalisen karsinogeenisen potentiaalin selvittämiseksi ei ole tehty.
Hydrokortisonibutyraatti ei kahden in vitro -genotoksisuustestin (Amesin testi ja L5178Y/TK+ hiiren lymfoomatesti) ja yhden in vivo -genotoksisuustestin (hiiren mikronukleuskoe) tulosten perusteella osoittanut viitteitä mutageenisesta tai klastogeenisesta potentiaalista.
Uros- ja naarasrotilla tehdyssä hedelmällisyyttä ja yleistä lisääntymiskykyä koskevassa tutkimuksessa ei havaittu viitteitä hedelmällisyyden heikkenemisestä tai vaikutuksesta parittelukykyyn uros- ja naarasrotilla ihonalaisilla annoksilla, jotka olivat enintään 1,8 mg/kg/vrk (0,7X MTHD). Lieviä vaikutuksia emoeläimiin, kuten ruoankäytön vähenemistä ja sitä seurannutta painonnousun vähenemistä, havaittiin annoksilla ≥ 0,6 mg/kg/vrk (0,2X MTHD).
Käyttö erityisryhmissä
Raskaus
Raskausluokka C. Raskaana olevilla naisilla tehtyjä riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia ei ole. Siksi Locoid Lipocreamia (hydrokortisonibutyraatti) saa käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti aiheutuvan riskin. Kortikosteroidien on osoitettu olevan teratogeenisia laboratorioeläimissä, kun niitä annetaan systeemisesti suhteellisen pieninä annoksina. Joidenkin kortikosteroidien on osoitettu olevan teratogeenisia iholle annostelun jälkeen koe-eläimillä.
Huomautus: Tässä merkinnässä esitetyt eläinten altistumisen kertoimet ihmisen altistumislaskelmat perustuvat kehon pinta-alan vertailuihin aikuisen (ts., mg/m²/vrk annosvertailut) olettaen, että hydrokortisonibutyraattivoiteen maksimaalinen paikallinen ihmisannos (MTHD) (25 g) imeytyy 100-prosenttisesti ihmisen ihon kautta.
Systeemiset alkion ja sikiön kehitystutkimukset tehtiin rotilla ja kaneilla. Raskaana oleville naarasrotille annettiin ihonalaisia annoksia 0,6, 1,8 ja 5,4 mg/kg/vrk hydrokortisonibutyraattia tiineyspäivinä 6-17. Äidin toksisuuden esiintyessä sikiövaikutuksiin, joita havaittiin annoksella 5,4 mg/kg/vrk (2X MTHD), kuului muun muassa luutumismuutosten lisääntynyt esiintyvyys ja luutumattomien säkälihasten lisääntyminen. Hoitoon liittyviä vaikutuksia sikiötoksisuuteen tai teratogeenisuuteen ei havaittu annoksilla 5,4 mg/kg/vrk (2X MTHD) ja 1,8 mg/kg/vrk (0,7X MTHD).
Hydrokortisonibutyraattia annettiin ihonalaisina annoksina 0,1, 0,2 ja 0,3 mg/kg/vrk tiineille naaraspuolisille kaneille tiineyspäivinä 7-20. (
). Abortin lisääntynyttä esiintyvyyttä havaittiin annoksella 0,3 mg/kg/vrk (0,2X MTHD). Vaikka toksisuutta emolle ei esiintynyt, sikiön ruumiinpainossa havaittiin annoksesta riippuvaista laskua annoksilla ≥ 0,1 mg/kg/vrk (0,1XMTHD). Muita sikiötoksisuuden indikaattoreita (pentueen koon pieneneminen, elinkelpoisten sikiöiden määrän väheneminen, lisääntynyt implantoinnin jälkeinen menetys) ilmeni annoksilla ≥ 0,2 mg/kg/vrk (0,2X MTHD). Muita tässä tutkimuksessa havaittuja sikiövaikutuksia olivat viivästynyt luutuminen annoksilla ≥ 0,1 mg/kg/vrk ja sikiön epämuodostumien (pääasiassa luuston epämuodostumien) lisääntynyt esiintyvyys annoksilla ≥ 0,2 mg/kg/vrk. Tässä tutkimuksessa ei määritetty annosta, jolla ei havaittu hoitoon liittyviä vaikutuksia sikiötoksisuuteen tai teratogeenisyyteen.
Lisäisiä systeemisiä sikiönkehitystutkimuksia tehtiin rotilla ja hiirillä. Raskaana oleville naarasrotille annettiin ihonalaisia annoksia 0,1 ja 9 mg/kg/vrk hydrokortisonibutyraattia tiineyspäivinä 9-15. Äidin toksisuuden yhteydessä todettiin sikiökuolemien ja sikiön resorptioiden lisääntyminen sekä kaulanikamien luutumisen lisääntyminen annoksella 9 mg/kg/vrk (3XMTHD). Hoitoon liittyviä vaikutuksia sikiötoksisuuteen tai teratogeenisyyteen ei havaittu annoksella 0,1 mg/kg/vrk (0,1X MTHD).
Hydrokortisonibutyraattia annettiin ihonalaisina annoksina 0,2 ja 1 mg/kg/vrk tiineille naarashiirille tiineyspäivinä 7-13. Vaikka emolle ei ilmennyt toksisuutta, 1 mg/kg/vrk:n annoksella (0,2XMTHD) havaittiin lisääntynyttä kohdunkaulan kylkiluiden lukumäärää ja yksi sikiö, jolla oli luutuneet jalat. Hoitoon liittyviä vaikutuksia sikiötoksisuuteen tai teratogeenisyyteen ei havaittu annoksilla 1 ja 0,2 mg/kg/vrk (0,2X MTHD ja 0,1XMTHD).
Hydrokortisonibutyraattivoiteella ei tehty paikallisia sikiönkehitystä koskevia tutkimuksia. Paikallisia alkion ja sikiön kehitystutkimuksia tehtiin kuitenkin rotilla ja kaneilla hydrokortisonibutyraattivoidevalmisteella. Raskaana oleville naarasrotille annettiin 1 %:n ja 10 %:n hydrokortisonibutyraattivoiteen paikallisia annoksia tiineyspäivinä 6-15 tai tiineille naaraspuolisille kaneille tiineyspäivinä 6-18. Tutkimuksessa käytettiin 1 %:n ja 10 %:n hydrokortisonibutyraattivoidetta. Annoksesta riippuvainen sikiön resorptioiden lisääntyminen havaittiin kaneilla (0,2 – 2X MTHD) ja sikiön resorptiot havaittiin rotilla 10 %:n hydrokortisonibutyraattivoiteen annoksella (80X MTHD). Rotilla 1 %:n hydrokortisonibutyraattivoiteen annoksella (8 MTHD) ei havaittu hoitoon liittyviä vaikutuksia sikiötoksisuuteen. Tässä tutkimuksessa ei määritetty annosta, jolla ei havaittu hoitoon liittyviä vaikutuksia sikiötoksisuuteen kaneilla hydrokortisonibutyraattivoiteen paikallisen annon jälkeen. Hoitoon liittyviä vaikutuksia teratogeenisyyteen ei havaittu 10 %:n hydrokortisonibutyraattivoiteen annoksella rotilla eikä kaneilla (80X MTHD ja 2X MTHD).
Rotilla tehtiin peri- ja postnataalista kehitystä koskeva tutkimus. Raskaana oleville naarasrotille annettiin ihonalaisina annoksina 0,6, 1,8 ja 5,4 mg/kg/vrk hydrokortisonibutyraattia tiineyspäivästä 6 imetyspäivään 20 asti. Emolle aiheutui toksisuutta, ja sikiön paino pieneni annoksesta riippuvaisesti annoksilla ≥ 1,8 mg/kg/vrk (0,7X MTHD). Hoitoon liittyviä vaikutuksia sikiötoksisuuteen ei havaittu annoksella 0,6 mg/kg/vrk (0,2X MTHD). Sukupuolisen kypsymisen viivästymistä todettiin annoksella 5,4 mg/kg/vrk (2X MTHD). Hoitoon liittyviä vaikutuksia seksuaaliseen kypsymiseen ei havaittu annoksella 1,8 mg/kg/vrk. Hoitoon liittyviä vaikutuksia käyttäytymisen kehitykseen tai myöhempään lisääntymiskykyyn ei havaittu annoksella 5,4 mg/kg/vrk.
Imettävät äidit
Systeemisesti annetut kortikosteroidit esiintyvät ihmismaidossa, ja ne voivat tukahduttaa kasvua, häiritä endogeenista kortikosteroidituotantoa tai aiheuttaa muita haitallisia vaikutuksia. Ei tiedetä, voisiko kortikosteroidien paikallinen anto johtaa riittävään systeemiseen imeytymiseen, jotta ihmismaidossa olisi havaittavia määriä. Koska monet lääkkeet erittyvät ihmismaitoon, on noudatettava varovaisuutta, kun Locoid Lipocreamia (hydrokortisonibutyraattia) annetaan imettävälle naiselle.
Pediatrinen käyttö
Turvallisuutta ja tehoa alle 3 kuukauden ikäisillä lapsipotilailla ei ole osoitettu.
Korkeamman ihon pinnan ja kehon massan suhteen vuoksi lapsipotilailla on aikuisia suurempi riski HPA-akselin suppressioon, kun heitä hoidetaan paikallisesti käytettävillä kortikosteroideilla. Siksi heillä on myös suurempi riski glukokortikosteroidien vajaatoimintaan hoidon lopettamisen jälkeen ja Cushingin oireyhtymään hoidon aikana.
Kahdeksankymmentäkuusi (86) pediatrista koehenkilöä (5 kk:n ja 18 vuoden väliltä), joilla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen dermatiitti, joka vaikutti vähintään 25 %:iin ruumiinpinta-alasta, ja joita hoidettiin Locoid-lipovoiteella (hydrokortisonibutyraatilla) kolme kertaa päivässä neljän viikon ajan, arvioitiin kahdessa erillistutkimuksessa siltä osin, onko heillä havaittavissa HPA-akselin suppressiota. Taudin vaikeusaste (keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma) ja annosteluohjelma (kolme kertaa päivässä) näissä HPA-akselia koskevissa tutkimuksissa poikkesivat koehenkilöpopulaatiosta (lievä tai keskivaikea atooppinen ihottuma) ja annosteluohjelmasta (kaksi kertaa päivässä), johon Locoid Lipocream (hydrokortisonibutyraatti) -valmiste on tarkoitettu tälle väestölle. Viidellä 82:sta arvioitavasta koehenkilöstä (6,1 %) oli näyttöä suppressiosta, jolloin HPA-akselin suppression määrittelykriteerinä oli seerumin kortisolitaso, joka oli enintään 18 mikrogrammaa desilitrassa kosyntropiinistimulaation jälkeen. Suppressiossa olleiden tutkittavien ikä vaihteli 5 kuukaudesta 16 vuoteen, ja he olivat ilmoittautumishetkellä 25-95-prosenttisesti BSA:ssa mukana. Näillä koehenkilöillä ei ollut kliinisiä oireita, vaikka HPA-akselin suppressiosta oli näyttöä. Ensimmäisellä seurantakäynnillä, noin kuukausi hoidon päättymisen jälkeen, kaikkien koehenkilöiden kosyntropiinistimulaatiotulokset olivat palautuneet normaaliksi yhtä koehenkilöä lukuun ottamatta. Viimeksi mainitulla henkilöllä lisämunuaisten toiminta palautui 65 päivää hoidon jälkeen.
Cushingin oireyhtymää, lineaarista kasvun hidastumista, viivästynyttä painonnousua ja kallonsisäistä verenpainetautia on raportoitu myös pediatrisilla potilailla, jotka ovat saaneet paikallisia kortikosteroideja. Lisämunuaisten vajaatoiminnan ilmenemismuotoja lapsipotilailla ovat muun muassa alhaiset plasman kortisolipitoisuudet ja ACTH-stimulaatiovasteen puuttuminen. Kallonsisäisen verenpainetaudin ilmenemismuotoja ovat fontanellien pullistuminen, päänsärky ja molemminpuolinen papilledema.