Kroonisen jatkuvan kivun hoidossa monet opioideilla hoidettavat potilaat kokevat läpimurtokipua (BTP). Kuten edellisessä artikkelissa kuvattiin, tunnistetaan neljä BTP:n tyyppiä: annoksen lopun epäonnistuminen (EOD), tapauskohtainen, ennakoitavissa oleva (IP), tapauskohtainen, ennakoimaton (IUP) ja idiopaattinen/spontaani (IS). Tässä katsauksessa hahmotellaan farmakologisia toimenpiteitä, joita on saatavilla erityyppisten BTP:n hoitoon.

Opioideja määrätään usein sekä syöpäperäisen että muun kuin syöpäperäisen kroonisen kivun hoitoon. Pitkävaikutteisille opioideille, joita määrätään kroonisen kivun pysyvän peruskomponentin hallintaan, on ominaista hidas vaikutuksen alkaminen ja farmakokineettinen profiili, jossa on minimaaliset huiput ja notkahdukset, jotka johtavat vakaisiin veripitoisuuksiin annosjakson ajan.1 Tähän opioidien luokkaan kuuluvat transdermaalinen fentanyyli, metadoni, morfiini, jota vapautetaan kontrolloidusti (CR), pitkävaikutteisesti ja pitkävaikutteisesti (ER), oksikodoni CR, tramadoli ER ja oksimorfoni ER.

Lyhytvaikutteisia opioideja, joihin kuuluvat kodeiini, hydrokodoni, hydromorfoni, morfiini, oksikodoni, tramadoli ja oksimorfoni, suositellaan yleensä akuutin kivun hoitoon, koska niiden vaikutus alkaa nopeammin kuin pitkävaikutteisten opioidien. Tämän opioidiluokan hyöty BTP:n hoidossa on rajallinen, koska tehon alkaminen voi kestää yli 30 minuuttia, kun taas BTP:n maksimi-intensiteetin saavuttamiseen kuluva mediaaniaika on noin 10 minuuttia.2 Siksi BTP:n hoitoon tarvitaan nopeavaikutteisempia aineita.

Lyhytvaikutteisia, välittömästi vaikuttavia opioideja on saatavilla BTP:n hoitoon. Näiden lääkkeiden, jotka ovat nopeaan oraaliseen imeytymiseen suunniteltuja fentanyylin formulaatioita, farmakokineettinen profiili heijastaa lähinnä BTP-episodien ajallista mallia.

Ennen kuin päätetään strategiasta BTP:n hallitsemiseksi, on tärkeää pohtia, onko kroonisen kivun pysyvän komponentin hallintaan käytetty opioidihoito riittävä. Yleisesti ottaen usein toistuvat BTP-jaksot ovat todennäköisesti osoitus riittämättömästi hoidetusta pysyvästä kivusta. Kun potilaalla on yli neljä BTP-jaksoa päivässä, kivun syyn ja/tai kroonisen kivun hoidon lähestymistavan uudelleenarviointi on perusteltua.3 BTP:n tehokas hoito edellyttää yksittäiselle potilaalle räätälöityä strategiaa, jossa otetaan huomioon BTP-jaksojen syy ja tyyppi. Vaikka lyhytvaikutteiset, välittömästi vaikuttavat opioidit ovat ensisijainen hoitomuoto, täydentävät ei-farmakologiset toimenpiteet ovat usein myös hyödyllisiä. Näitä ovat fysioterapia, käyttäytymisen muuttaminen ja psykologiset lähestymistavat, kuten kognitiivinen käyttäytymisterapia.4,5

Toinen näkökohta, jonka on osoitettu vaikuttavan potilaan’hyväksymiseen tietylle lääkkeelle, on antotapa. Tutkimuksessa, johon osallistui 100 potilasta, joilla oli kroonista syöpään liittyvää kipua, osallistujia pyydettiin täyttämään kyselylomake, joka koski yhdeksän antoreitin (oraalinen, rektaalinen, nasaalinen, sublingvaalinen, transmucosaalinen, inhaloitava ja subkutaaninen, intramuskulaarinen ja laskimonsisäinen injektio) hyväksyttävyyttä lievän tai keskivaikean ja vaikean BTP:n hallinnassa. Lisäksi kerättiin syy hyväksyttämättömyyteen ja kunkin potilaan’kokemukset kustakin reitistä. Tulokset viittaavat siihen, että oraalinen reitti on hyväksyttävin, kun taas suhteellisen pitkä aika oraalisten lääkkeiden tehon alkamiseen oli pääasiallinen syy hyväksymättömyyteen. Rektaalinen reitti oli vähiten hyväksyttävä. Kun verrataan injektioita, ihonalaista reittiä pidetään parempana kuin lihaksensisäistä tai suonensisäistä. Yleensä hyväksyttävyys arvioidaan heikommaksi, kun potilaalla on vähemmän kokemusta tietystä antoreitistä, mikä on usein tilanne uudempien antoreittien, kuten nasaalisten, transmucosaalisten tai inhaloitavien antoreittien, kohdalla.6

Hoitovaihtoehdot BTP:hen

Kun potilas raportoi johdonmukaisesti BTP-episodien ilmenemisestä ensisijaisesti opioidiannostelujakson loppupuolella, EOD-episodin epäonnistumista on syytä epäillä. Tässä BTP:n alatyypissä kroonisen kivun peruskomponenttiin määrätyn opioidin kiertävät pitoisuudet eivät enää riitä riittävään analgesiaan. Seuraava kivunhoitoalgoritmi voi tarjota helpotusta ilman ylimääräisiä BTP-kohtaisia lääkkeitä: (1) suurenna tällä hetkellä käytettävän pitkävaikutteisen opioidin annosta; (2) jos tällä suuremmalla annoksella ilmenee haittavaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, käytä pienempää annosta (jaa suurempi annos) ja annostele useammin; (3) jos EOD BTP:tä esiintyy lähellä tietyn annosjakson loppua (esim. aamuannos), epäsymmetrisestä annostelusta voi olla hyötyä— tässä esimerkissä suurempi annos annettaisiin aamulla verrattuna iltaan; (4) vaihdetaan potilas vaihtoehtoiseen pitkävaikutteiseen opioidiin ja seurataan BTP:n esiintyvyyttä.3

IP BTP:lle on ominaista, että jaksot liittyvät tiettyihin toimintoihin, kuten fyysiseen rasitukseen tai stressaaviin olosuhteisiin. Potilaat voivat usein ennustaa tämän BTP:n alatyypin puhkeamisen, ja jos kivun alkaminen on riittävän hidasta (~30 minuuttia), jakson ehkäiseminen on mahdollista antamalla lyhytvaikutteista opioidia ennen kohtausta.3

Potilaat, joilla esiintyy IUP BTP:tä tai IS BTP:tä, eivät voi ennustaa jakson puhkeamista, eikä heitä näin ollen voida esihoitaa. Näiden BTP:n alatyyppien hoito voi olla ongelmallista, ja se edellyttää ainetta, jonka vaikutus alkaa hyvin nopeasti—jopa lyhytvaikutteiset opioidit eivät sovellu tähän tarkoitukseen, koska niiden vaikutus alkaa 15-20 minuutissa, huipentuu 30-45 minuutissa7 ja kestää 3-6 tuntia, kun taas BTP kestää tyypillisesti 30-60 minuuttia8. 8. Välittömästi vaikuttavien opioidien vaikutusaika vastaa parhaiten BTP-episodien vaikutusaikaa, minkä vuoksi ne ovat ensisijaisia aineita IUP- ja IS-tyyppisten BTP-episodien hallintaan.2,9,10,10 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymillä nopeasti vaikuttavilla opioideilla on seuraavat edut: niissä käytetään fentanyyliä, joka on erittäin lipofiilinen ja läpäisee nopeasti suun limakalvon ja veri-aivoesteen, niiden lyhyt puoliintumisaika vastaa BTP:n kulkua ja ne annostellaan suun kautta.

Taulukko

Kaksi lyhytvaikutteista, nopeasti vaikuttavaa opioidia, jotka FDA on tällä hetkellä hyväksynyt BTP:n hoitoon, ovat suun kautta otettava transmucosaalinen fentanyylisitraatti (OTFC) ja fentanyylibukkaalitabletti (FBT). Molempia näistä lääkkeistä tutkittiin alun perin BTP:n hallintaan potilailla, jotka jo saivat opioideja syöpäkivun hoitoon. Lisätutkimukset ja kliininen kokemus opioidihoitoa saavilla potilailla, jotka kärsivät muusta kuin syöpäperäisestä kroonisesta, jatkuvasta kivusta, ovat myös vahvistaneet niiden hyödyllisyyden BTP:n hoidossa tässä potilasryhmässä. Näiden lääkkeiden yleisiä ominaisuuksia verrataan .11-15

OTFC on makeutettuun pastilliin upotettu fentanyylisitraattivalmiste, joka liukenee suussa ja antaa osan annoksesta sublingvaalisen ja bukkaalisen limakalvon kautta. OTFC:tä koskeva satunnaistettu, kaksoissokkoutettu annosjakelututkimus tehtiin 62 aikuispotilaalla, joita hoidettiin transdermaalisella fentanyylillä eri syöpiin, yleisimmin keuhko- ja eturauhassyöpään, liittyvän jatkuvan kivun vuoksi. Turvallinen ja tehokas OTFC-annos löytyi 76 %:lle potilaista, eikä merkittävää yhteyttä havaittu peruskivun lievittämiseen käytetyn opioidihoidon ja BTP:n hallintaan tehoavan OTFC-annoksen välillä.16

Toisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 92 potilasta, joilla oli syöpään liittyvää kipua ja jotka kärsivät vähintään yhdestä BTP-episodista vuorokauden aikana, OTFC:n annos oli merkitsevästi lumelääkkeen ylivoimainen kivun intensiteettipisteiden muutoksilla ja kivun kokonaisvaltaisella lievittymisellä mitattuna. Myös pelastuslääkityksen käyttö oli huomattavasti vähäisempää (15 % vs. 34 %; P <.0001) OTFC-ryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna.7 Kun OTFC:tä verrattiin välittömästi vapautuvaan morfiinisulfaattiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, ristiintaulukoidussa tutkimuksessa, johon osallistui 134 syöpäpotilasta, OTFC-valmiste osoittautui paremmaksi BTP-kivun hoidossa kivun voimakkuuden erojen, kivunlievityksen ja lääkityksen kokonaisvaltaisen toimivuuden pisteytyksen perusteella.10

Tuore analyysi kolmesta tutkimuksesta saaduista tiedoista, jotka koskivat OTFC:n käyttöä syöpäpotilaiden BTP:n hoidossa (N = 188), viittaa siihen, että OTFC:n annos olisi yksilöitävä kunkin potilaan&#8217;n BTP:n vasteen mukaan, ja tämän titrausstrategian olisi oltava erillinen siitä, jota käytetään heidän kipunsa pysyvän komponentin hoitoon määrätylle lääkitykselle.17 OTFC:lle on kehitetty annosteluohjeet, jotka perustuvat kliiniseen kokemukseen sekä syöpään että muuhun kuin syöpään liittyvästä kivusta.18

FBT on suunniteltu tehostamaan fentanyylin imeytymistä bukkaalisen limakalvon läpi käyttämällä poreilevaa reaktiota, joka lisää tabletin liukenemisnopeutta ja kalvojen läpäisyä. Verrattuna OTFC:hen suurempi osa fentanyylistä imeytyy transmukosaalisesti FBT:ssä (48 % vs. 22 %), ja aika maksimipitoisuuteen plasmassa on noin puolet lyhyempi kuin OTFC:ssä.

Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 123 opioidihoitoa saavaa syöpäpotilasta, kivun voimakkuuserot, kivunlievitys ja lääkityksen kokonaisvaltainen teho olivat FBT:llä merkitsevästi suuremmat kuin lumelääkkeellä kaikkina ajanhetkinä.2

Syöpään liittyvää BTP:tä sairastavilla potilailla tehdyssä 1-vuotisessa, avoimessa FBT:n turvallisuustutkimuksessa tehtiin 3 kuukauden välianalyysi. Tässä tutkimuksessa 158 potilasta, joita hoidettiin morfiinilla pysyvän kivun hallitsemiseksi, sai vähintään yhden annoksen FBT:tä; keskimääräinen altistus FBT:lle oli 70,7 päivää. Yleisimmät haittavaikutukset olivat tyypillisiä opioideille&#8212;pahoinvointi, oksentelu, huimaus, väsymys ja päänsärky&#8212;kun taas yleisimmät vakavat haittavaikutukset, keuhkokuume ja kuivuminen, olivat odotettavissa syöpäpotilaspopulaatiossa.

Hoidon keskeyttäminen haittavaikutusten vuoksi oli 20 %:lla, ja yleisimmiksi ilmoitetuiksi syiksi ilmoitettiin hallitsemattomaksi jäänyt, jatkuva kipu, keuhkosyöpämetastaatti ja pahoinvointi. Suun limakalvojen AE:t, mukaan lukien haavaumat, eryteema ja kipu, johtivat 2 potilaan keskeyttämiseen, ja 1 potilas ilmoitti keskeyttämisen syyksi rauhoittumisen. Hengityslamasta tai tablettien aspiraatiosta ei raportoitu.19

FBT:n tehoa BTP:n hallinnassa opioidilla hoidetuilla potilailla, joilla oli muuta kuin syöpäperäistä kroonista kipua, tutkittiin kahdessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Toiseen tutkimukseen osallistui 102 potilasta, jotka kärsivät kroonisesta neuropaattisesta kivusta eri etiologioista, yleisimmin diabeettisesta perifeerisestä neuropatiasta, traumaattisesta vammasta ja kompleksisesta alueellisesta kipuoireyhtymästä. Tehokas FBT-annos tunnistettiin 80 potilaalle tutkimuksen avoimessa titrausvaiheessa, ja 79 potilasta siirtyi kaksoissokkovaiheeseen. Ensisijainen tehokkuustoimenpide oli kivun voimakkuuden erojen keskimääräinen summa 60 minuutin ajalta annoksen jälkeen (SPID60), joka oli FBT:llä hoidetuilla potilailla merkitsevästi suurempi kuin lumelääkeryhmän potilailla (9,63 vs. 5,73; P <.001). Merkittäviä eroja kivun voimakkuudessa todettiin jo 10 minuuttia annostuksen jälkeen (0,74 vs. 0,43; P <.05). Yleisimpiä opioiditutkimuksille tyypillisiä haittavaikutuksia olivat pahoinvointi, huimaus, somnolenssi ja oksentelu.11

FBT:tä tutkittiin myös 105:llä kroonista alaselkäkipua sairastavalla potilaalla, joista 84:lle potilaalle määritettiin tehokas annos avoimessa titrausvaiheessa ja 77:lle potilaalle kaksoissokkovaiheessa. SPID60-pisteet olivat tilastollisesti merkitsevästi suuremmat FBT-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna lumelääkkeeseen (P <.0001), ja kivun voimakkuudessa ja kivunlievityksessä oli merkitseviä eroja 10 ja 15 minuutin kohdalla alkaen. FBT:tä siedettiin hyvin, ja sen haittavaikutukset olivat tyypillisiä opioidien yhteydessä esiintyville haittavaikutuksille.12

94:llä potilaalla, joilla oli eri syistä johtuvaa kroonista kipua, meneillään olevan FBT-tutkimuksen neljän kuukauden välianalyysissä FBT:n todettiin olevan turvallinen ja hyvin siedetty. Pahoinvointi ja huimaus olivat yleisimmät haittavaikutukset; 3 potilasta keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten vuoksi, ja 22 potilaalla ilmeni applikaatiokohdan haittavaikutuksia, kuten kipua, ärsytystä ja haavaumia.20 On tärkeää huomata, että sekä FBT että OTFC on hyväksytty käytettäväksi vain potilailla, jotka jo saavat reseptillä reseptillä määrättyä opioidia krooniseen kipuun ja joiden on todettu sietävän opioideja. Annosteluohjeita on myös noudatettava huolellisesti mahdollisen yliannostuksen estämiseksi.13,21 Vakavat haittavaikutukset tai kuolema voivat olla seurauksena, jos näitä tekijöitä ei oteta huomioon.

TUTKITTAVAT LÄÄKKEET BTP:n HOITOON

Määrät tutkittavat opioidipohjaiset ja ei-opioidipohjaiset lääkevalmisteet ovat eri kehitysvaiheissa BTP:n hoitoon. Midatsolaami22 , ketamiinin itse annosteltava intranasaalinen muotoilu23 ja itse annosteltava inhaloitava typpioksidi24 kuuluvat ei-opioidien ryhmään.

BTP:n hoidossa tutkitaan myös opioidien uusia formulaatioita, joissa käytetään eri antoreittejä, mukaan lukien suun kautta otettava metadoni25, sublingvaalinen buprenorfiini26, intranasaalinen fentanyyli,27,28 morfiini,29,30 ja sufentaniili31, sublingvaalinen sufentaniili32,33 ja metadoni34 sekä subkutaaninen35 ja laskimonsisäinen morfiini36. Lisäksi tutkitaan BEMA-fentanyyliä, joka on muotoiltu transbukkaaliseen annosteluun liukenevana polymeerikiekkoina.37

Opioidien väärinkäytön riskin tunnistaminen ja seuranta

Opioidien väärinkäytön riskin tunnistaminen ja seuranta

Kroonisen kivun vuoksi opioideilla hoidettavilla potilailla tavallisesti esiintyvän BTP:n hoitamiseksi on saatavilla tehokkaita hoitomuotoja. On tärkeää tunnistaa BTP:n alatyyppi, jotta voidaan määrittää paras strategia yksilön&#8217;n kivun hoitoon ja saavuttaa näiden potilaiden elämänlaadun paraneminen.3,46 Lyhytvaikutteiset, välittömästi vapautuvat opioidit, kuten FBT ja OTFC, ovat tärkeä osa tietyntyyppisten BTP:n hoitoa yhdessä asianmukaisten ei-lääkkeellisten interventioiden kanssa. Kuten kaikessa opioidien käytössä, on tärkeää seurata väärinkäyttöä ja ryhtyä asianmukaisiin toimenpiteisiin tällaisen käyttäytymisen korjaamiseksi.

Authorship Affiliation: Miller School of Medicine at the University of Miami, FL.

Author Disclosure: Kirjoittaja ei ilmoita mitään suhdetta tai taloudellista etua mihinkään yksikköön, joka aiheuttaisi eturistiriidan tämän artikkelin aiheen kanssa.

Authorship Information: Concept and design; acquisition of data; drafting of the manuscript.

Address Correspondence to: Miller School of Medicine at the University of Miami, 304A Dominion Tower, 1400 NW 10th Ave, Miami, FL 33136. Sähköposti: [email protected].

1. Chou R, Clark E, Helfand M. Pitkävaikutteisten suun kautta otettavien opioidien vertaileva teho ja turvallisuus kroonisessa ei-syöpäkivussa: systemaattinen katsaus. J Pain Symptom Manage. 2003;26:1026-1048.2. Portenoy RK, Taylor D, Messina J, Tremmel L. Satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus fentanyylin buccal-tabletin käytöstä läpimurtokivun hoidossa opioidilla hoidetuilla syöpäpotilailla. Clin J Pain. 2006;22:805-811.

4. McCarberg BH. Läpimurtokivun hoito. Pain Med. 2007;8:S8-S13.

6. Walker G, Wilcock A, Manderson C, Weller R, Crosby V. The acceptability of different routes of administration of analgesia for breakthrough pain. J Palliat Med. 2003;17:219-221.

8. Portenoy RK, Hagen NA. Läpimurtokipu: määritelmä, esiintyvyys ja ominaisuudet. Pain. 1990;41:273-281.

10. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al. Läpimurtokipu syövässä: satunnaistettu tutkimus, jossa verrataan suun kautta annettavaa transmucosaalista fentanyylisitraattia (OTFC) ja välittömästi vapautuvaa morfiinisulfaattia (MSIR). Pain. 2001;91:123-130.

12. Portenoy RK, Messina J, Xie F, Peppin J. Fentanyylin bukkaalitabletti (FBT) läpimurtokivun lievittämiseksi opioidihoitoisilla potilailla, joilla on kroonista matalaa selkäkipua: satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. Curr Med Res Opin. 2007;23:223-233.

14. Blick SK,Wagstaff AJ. Fentanyylin buccal-tabletti: läpimurtokivussa opioideja sietävillä syöpäpotilailla. Lääkkeet. 2006;66:2387-2395.

16. Christie JM, Simmonds M, Patt R ym. annossäätöinen, monikeskustutkimus suun kautta otettavasta transmucosaalisesta fentanyylin sitraatista läpimurtokivun hoidossa syöpäpotilailla, jotka käyttävät transdermaalista fentanyyliä pysyvään kipuun. J Clin Oncol. 1998;16:3238-3245.

18. Aronoff GM, Brennan MJ, Pritchard DD, Ginsberg B. Näyttöön perustuvat suun kautta otettavan transmucosaalisen fentanyylin sitraatin (OTFC) annosteluohjeet. Pain Med. 2005;6:305-314.

20. Hale ME,Webster L, Peppin J, Messina J. Avoin tutkimus fentanyylin poreilevista buccal-tableteista kroonista kipua ja läpilyöntikipua sairastavilla potilailla: väliaikaiset turvallisuustulokset. Esitetty seuraavassa tilaisuudessa: American Academy of Pain Medicine’s Annual Meeting; 22.-25. helmikuuta 2006; San Diego, CA. Poster 120.

22. del Rosario MA, MartÃn AS, Ortega JJ, Feria M. Väliaikainen rauhoittaminen midatsolaamilla vakavan kohtauskivun hallitsemiseksi. J Pain Symptom Manage. 2001;21:439-442.

24. Parlow JL, Milne B, Tod DA, Stewart GI, Griffiths JM, Dudgeon DJ. Itse annosteltu typpioksidi kuolemansairaiden potilaiden satunnaisen kivun hoidossa: sokkoutettu tapaussarja. Palliat Med. 2005;19:3-8.

26. Sittl R, Griessinger N, Likar R. Transdermaalisen buprenorfiinin analgeettinen teho ja siedettävyys potilailla, joilla on syöpään liittyvä riittämättömästi hallittu krooninen kipu

27. Duncan A. Fentanyyli- ja alfentaniilisuihkeiden käyttö episodiseen kipuun. Palliat Med. 2002;16:550.

29. Pavis H, Wilcock A, Edgecombe J, et al. Pilottitutkimus nenämorfiini-kitosanista läpimurtokivun lievittämiseksi syöpäpotilailla. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.

31. Jackson K, Ashby M, Keech J. Pilottiannostutkimus intranasaalisesta sufentaniilista läpimurtokipuun ja syöpään liittyvään kipuun. J Pain Symptom Manage. 2002;23:450-452.

33. Kunz KM,Theisen JA, Schroeder ME. Vaikea episodinen kipu: hoito sublinguaalisella sufentaniililla. J Pain Symptom Manage. 1993;8:189-190.

35. Enting RH, Mucchiano C, Oldenmenger WH, et al. ”Kipukynä” läpimurtosyöpäkivun hoitoon: lupaava hoito. J Pain Symptom Manage. 2005;29:213-217.

J Pain Symptom Manage. 2006;32:175-179.

38. Kirsch KL, Whitcomb LA, Donaghy K, Passik SD. Lääketieteellisesti sairaiden kipupotilaiden väärinkäyttö- ja riippuvuuskysymykset: yrityksiä termien selventämiseen ja empiiriseen tutkimukseen. Clin J Pain. 2002;18:S52-S60.

40. Webster LR, Webster RM. Opioidihoitoa saavien potilaiden poikkeavan käyttäytymisen ennustaminen: opioidiriskityökalun alustava validointi. Pain Med. 2005;6:432-442.

42. Fishman SM, Papazian JS, Gonzalez S, Riches PS, Gilson A. Opioidien määräämisen sääntely reseptin seurantaohjelmien avulla: lääkkeiden väärinkäytön ja kivun hoidon tasapainottaminen. Pain Med. 2004;5:309-324.

44. Atluri S, Boswell MV, Hansen HC,Trescot AM, Singh V, Jordan AE. Ohjeet valvottavien aineiden käytöstä kroonisen kivun hoidossa. Pain Physician. 2003;6:233-257.

46. Taylor DR, Webster LR, Chun SY, et al. Läpimurtokivun vaikutus elämänlaatuun kroonisesta, muusta kuin syöpäkivusta kärsivillä potilailla: potilaiden käsitykset ja oraalisen transmucosaalisen fentanyylisitraattihoidon (OTFC, ACTIQ) vaikutus. Pain Med. 2007;8:281-288.