Toimintamekanismi

Ibutilidi on kaliumkanavan salpaaja, joka pidentää sydämen aktiopotentiaalin vaihetta 3, mikä johtaa eteis- ja kammiomyosyyttien, eteis-kammiosolmun ja His-Purkinje-järjestelmän lisääntyneeseen refraktorisuuteen.

Sydämen toimintapotentiaali jakautuu seuraaviin viiteen vaiheeseen:

Vaihe 0: Nopea depolarisaatio

Vaiheen 0 aikana nopeat natriumkanavat avautuvat solun saavuttaessa kynnysarvon, mikä johtaa myosyytin nopeaan depolarisaatioon, joka jatkuu, kunnes inaktivointiportit sulkeutuvat, jolloin natriumin johtavuus lakkaa. Inaktivointiporttien sulkeutumista välittää ajasta riippuva mekanismi. Inaktivointiporttien uudelleen avautuminen tapahtuu solun repolarisaation aikana, erityisesti kynnyksen uudelleen lähestyessä.

Vaihe 1: Varhainen repolarisaatio

Kaliumkanavat avautuvat aiheuttaen kaliumin ulosvirtauksen, jota kutsutaan ohimeneväksi ulospäin suuntautuvaksi virraksi (ito). Vaiheen 1 lopussa vallitsee tasapaino kalsiumin sisäänvirtauksen ja kaliumin ulosvirtauksen välillä, mikä johtaa tasovaiheeseen.

Vaihe 2: Tasovaihe

Tasovaiheessa vallitsee tasapaino kalsiumin sisäänvirtauksen ja kaliumin ulosvirtauksen välillä. Kalsiumkanavat ovat L-tyypin dihydropyridiinireseptorikanavia, jotka inaktivoituvat hitaasti. Kalsiumin johtavuutta muuttavat lääkkeet moduloivat tätä vaihetta, ja ne kuuluvat Vaughn-Williamsin luokitusjärjestelmän luokkaan 4.

Tasovaiheen loppuvaiheessa viivästyneesti oikaisevat kaliumkanavat (iKr) avautuvat ja mahdollistavat sen, että myosyytti voi aloittaa repolarisaation kalsiumvirran laskiessa.

Vaihe 3: Repolarisaatio

Sydämen toimintapotentiaalin vaiheessa 3 kaliumin ulosvirtaus ylittää sisäänpäin suuntautuvan kalsiumvirran aiheuttaen repolarisaation. Kun positiivisesti varautuneet kaliumionit siirtyvät ulos solusta, se palauttaa sydämen myosyytin negatiivisen potentiaalin. Repolarisaatiovaiheessa on mukana kolme kaliumkanavaa. Kun solukalvo pysyy depolarisoituneena, iKr ja ito ovat tärkeimmät kaliumin ulosvirtauksen aiheuttajat. Kun myosyytti lähestyy kynnysarvoa, sisäänpäin tasasuuntautuvan virran (iK1) kanavat avautuvat ja edistävät repolarisaatiota. Vaikka iK1-kanavia kutsutaan ”sisäänpäin tasasuuntautuviksi”, kaliumin ulosvirtaus tapahtuu johtokonduktanssiyhtälöstä johdetun kaliumin sähkökemiallisen potentiaalin vuoksi.

Ibutilidi on kaliumia salpaava aine, joka vaikuttaa ensisijaisesti viiveellä tasasuuntautuviin kaliumkanaviin (iKr). Estämällä kaliumkanavia vaihe 3 pitenee, mikä pidentää QTc-väliä ja lisää eteis- ja kammiomyosyyttien refraktorisuutta. Kun myosyytti on absoluuttisessa refraktorisessa jaksossa, myöhempi toimintapotentiaali ei pääse etenemään, mikä aiheuttaa takydysrytmioita sairastavien potilaiden sydämen syketaajuuden alenemista.

Ibutilidin on myös osoitettu aktivoivan hidasta, viivästynyttä sisäänpäin suuntautuvaa natriumvirtaa repolarisaation alkuvaiheessa. Kuitenkin iKr-kanavien salpaaminen on tärkein tekijä sen antiarytmisissä ominaisuuksissa.

Vaihe 4: Lepovaihe

Na+/K+-ATPaasi hallitsee, vaihe 4. Jokaista kolmea solusta ulos pumpattua Na+ -ionia kohti pumpataan kaksi K+ -ionia sisään, mikä johtaa negatiiviseen lepomembraanipotentiaaliin.

Ensisijainen aktiivinen kuljettaja, kalsium-ATPaasi, palauttaa suurimman osan solunsisäisestä kalsiumista sarkoplasmiseen retikulumiin. Sarkoplasmisen kalsium-ATPaasin säätely tapahtuu solunsisäisen proteiinin nimeltä fosfolamban avulla. Kun fosfoliamban fosforyloidaan proteiinikinaasi A:n (PKA) välityksellä, kalsium-ATPaasi on aktiivinen ja sisällyttää sytosolisia kalsiumioneja sarkoplasmiseen retikulumiin. Seuraavan toimintapotentiaalin aikana sytosoliin vapautuu enemmän kalsiumia, mikä lisää supistuvuutta. Kun fosfolamban defosforyloidaan, se estää sarkoplasmisen kalsium-ATPaasin toimintaa.

Jäljelle jäävät kalsiumionit pumpataan ulos myosyytistä sekundaarisen aktiivisen kuljetuksen avulla Na+/Ca++-vaihtimen kautta.

On tärkeää huomata, että sydänlihassolujen Na+/K+-ATPaasia estävät farmakologisesti sydänglykosidit (digoksiini). Na+/K+-ATPaasin estäminen aiheuttaa solunsisäisten Na+ -ionien lisääntymisen ja johtaa sarjaan biokemiallisia muutoksia, jotka alkavat kalvoihin sidottujen Na+/Ca++-vaihtimien käänteisvaikutuksesta. Na+/Ca++-vaihtimien polariteetin muutos aiheuttaa Na+:n ulosvirtauksen ja Ca++:n sisäänvirtauksen kalvon lepopotentiaalin palauttamiseksi ilman Na+/K+-ATPaasiaktiivisuutta. Lisääntynyt solunsisäinen kalsiumpitoisuus on vastuussa digoksiinihoidon positiivisista inotrooppisista ominaisuuksista.

Huomattavat EKG-muutokset

• Syketaajuuden hidastuminen
• QT-intervallin pidentyminen (torsades de pointes -oireyhtymän kehittymisen riski)