Abstract

Arseeni stimuloi proliferaatiota alhaisilla pitoisuuksilla ja estää solujen kasvua korkeilla pitoisuuksilla, mikä osoittaa kaksivaiheista vaikutusta biologiseen prosessiin. Bifaasinen vaikutus edellyttää, että arseenipitoisuus on pidettävä sopivalla kynnysarvolla syöpäsolujen estämiseksi kemoterapian aikana. Apoptoosi voi olla ensisijainen mekanismi, joka liittyy arseenin kaksoisominaisuuksiin.

Avainsanat

arseeni, bifaasivaikutus, endeeminen arsenismi, karsinogeneesi, kemoterapia

Keskeiset huomiot

• Arseeni on karsinogeeni, joka voi stimuloida solujen lisääntymistä matalilla tasoilla.
• Myös arseeni on syövän suppressori, joka estää solujen kasvua suurina pitoisuuksina.
• Arseenin biologinen rooli osoittaa kaksivaiheista vaikutusta solujen kasvuun.
• Apoptoosi voi olla mahdollinen mekanismi, joka liittyy arseenin kaksoisominaisuuksiin.

Kommentti

Arseenielementti (As) on luonnossa laajalti levinnyt, ja se yhdistyy usein hapen tai rikin kanssa yhdisteiksi. Arseeni liittyy läheisesti myös biologisiin prosesseihin. Sen patofysiologiset ominaisuudet sisältyvät seuraaviin näkökohtiin: (a) matala-annoksinen arseeni stimuloi solujen lisääntymistä ja karsinogeneesiä. Kun natriumarseniittia käytettiin ihmisen HepG2-syöpäsolujen tai kasvaimettomien HHI-5-hepatosyyttien hoitoon, havaitsimme, että solukuoleman prosenttiosuus oli negatiivinen alkuvaiheessa, mikä tarkoittaa, että matala-annoksinen arseeni edistää solujen kasvua (kuva 1). Arseeni voisi parantaa solujen elinkelpoisuutta kapealla matalien pitoisuuksien alueella. Kun arseniittitasoa nostettiin kriittiseen pisteeseen asti, se alkoi estää lisääntymistä ja kiihdyttää solukuolemaa. Johdonmukainen tulos on raportoitu myös muissa tutkimuksissa. Eri geologisilla alueilla juomaveden arseenipitoisuus ylittää Maailman terveysjärjestön suositteleman standardipitoisuuden (0,01 mg/l). Paikalliset asukkaat, jotka juovat arseenilla rikastettua vettä, kärsivät endeemisestä arsenismista . Eri elinten (esim. ihon, keuhkojen, munuaisten, virtsarakon, maksan jne.) syöpätapaukset ovat endeemisillä alueilla huomattavasti korkeammat kuin muilla alueilla. Kansainvälinen syöväntutkimuskeskus (International Agency for Research on Cancer) on todennut arseenin ihmisen syöpää aiheuttavaksi aineeksi. b) Arseenin suuret pitoisuudet estävät solujen kasvua. Kliinisessä käytännössä arseeniyhdisteitä (esim. As2O3, As2S2 jne.) käytetään yleisesti syöpäsolujen tappamiseen kemoterapian aikana. Lisäksi arsenidi on ollut ensilinjan lääke joidenkin syöpien, kuten leukemian ja kiinteiden viskeraalisten kasvainten, hoidossa. Joskus arseeniyhdisteitä käytetään yhdessä muiden lääkkeiden kanssa parhaan terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Arsenidi ei ainoastaan aiheuta kasvaimen kehitystä, vaan myös tappaa syöpäsoluja peruslääkkeenä kliinisessä hoidossa. Arseenilla on kaksoisominaisuudet karsinogeenina ja syövän suppressorina. Näin ollen ehdotetaan uutta käsitettä ”kaksivaiheinen vaikutus” kuvaamaan sen kaksisuuntaista roolia solujen kasvussa.

Kuva 1. Kaaviokuva kaksivaiheisesta vaikutuksesta. Arseeni stimuloi solujen lisääntymistä pieninä annoksina, kun taas se kiihdyttää solukuolemaa suurina pitoisuuksina

Mikä on tarkka mekanismi, joka saa aikaan arseenin kaksijakoiset ominaisuudet? Tällä hetkellä kysymykseen ei ole selvää vastausta. Käytettävissä olevat tiedot tukevat kuitenkin sitä, että apoptoosilla on ratkaiseva merkitys. Apoptoosi on geenien ohjaama, energiaa kuluttava itsemurhaprosessi kudoksen rakenteen ylläpitämiseksi. Tasapaino apoptoottisen ja anti-apoptoottisen kyvykkyyden välillä ei ainoastaan määrää solujen elinkelpoisuutta, vaan vaikuttaa suoraan myös kudoksen toimintaan. Toistaiseksi apoptoosia on pidetty ensisijaisena mekanismina, joka yhdistää karsinogeneesin ja syövän tukahduttamisen. Apoptoosiproteiinien estäjillä (IAP) on voimakas tehtävä solujen selviytymisen säätelyssä ja apoptoosikaskadin hallinnassa. Lisäksi IAP:iden ilmentymistä säätelevät useat ydintekijät, kuten NF-kappa B, FoxA2, C/EBP-beeta ja niin edelleen . Arseenin ja apoptoosin välinen suhde on huolellisen tutkimuksen arvoinen. Tarvitsemme lisää todisteita osoittaaksemme, että a) matala-annoksinen arseeni estää apoptoosia ja stimuloi solujen proliferaatiota. Tiedetään hyvin, että karsinogeneesin on voitettava apoptoosin vastustuskyky; b) suuri arseeniannos laukaisee apoptoosin ja tappaa syöpäsoluja. Syövän hoidon keskeinen strategia on syöpäsolujen apoptoosin aikaansaaminen. Kohtuullinen hypoteesi on, että arseeni estää apoptoosia pieninä pitoisuuksina, kun taas suurina pitoisuuksina se edistää apoptoosia. On myös spekuloitu, että IAP:t ja niiden säätelyverkosto voivat olla vastuussa arseenin kaksoisominaisuuksista.

Arseenin (arsenidin) kaksivaiheisen vaikutuksen tutkimisella on erityinen merkitys syövän kliinisessä hoidossa. Kun arseeniyhdistettä annetaan yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, arseeniyhdisteiden annostusta usein pienennetään. Arseenin kaksoisominaisuuksien vuoksi meidän olisi arvioitava arseeniyhdisteen lääkinnällinen arvo, kun lääkkeitä käytetään yhdessä. Tällä hetkellä arseenin paikallinen pitoisuus on pidettävä tietyllä tasolla syöpäsolujen apoptoosin aikaansaamiseksi. Muussa tapauksessa arsenidi voi edistää syöpäsolujen lisääntymistä. Mitään terapeuttista vaikutusta ei ole, jopa päinvastainen lopputulos. Näin ollen meidän on tarkasteltava arsenidin kaksisuuntaista vastetta, erityisesti yhdessä muiden lääkkeiden kanssa. Mikä on arsenidin tarkka kynnysarvo kasvaimen estämiseksi? Miten arsenidia annostellaan, jotta saavutetaan kynnyspitoisuus ja pidetään se vakiona? Mitkä ovat järkeviä biomarkkereita arsenidin pitoisuuden seuraamiseksi veressä? Edellä mainittuihin kysymyksiin ei ole toistaiseksi löydetty vastauksia. Arseenin biologiset ominaisuudet nostavat esiin myös uuden aiheen toksikologiassa. Perinteisessä toksikologian määritelmässä solujen tappamista tai kuolemanopeuden lisäämistä pidetään yleensä toksikologisena käyttäytymisenä. Kuitenkin myös syöpäsolujen lisääntymisen lisääminen on elimistölle myrkyllistä. Pieniannoksisen arseenin käyttäytyminen on siis toinen toksikologian näkökohta. Ehkä se voidaan määritellä käänteiseksi toksikologiaksi tai käänteiseksi toksikologiaksi. Tällä hetkellä työskentelemme molekyylimarkkereiden parissa, joilla voidaan arvioida arseenin pitoisuutta veressä ja arvioida sen terapeuttista vaikutusta. Leukemia ja kiinteät kasvaimet saattavat vaatia erilaisia arseenilääkkeiden pitoisuuksia (4). Tarvitaan kliinisiä kokeita suurilla näytteillä, jotta voidaan testata arsenidin todellinen merkitys eri syöpien hoidossa. Lisäksi tällä hetkellä keskitytään solujen toiminnallisen tilan kvantifiointiin.

Yhteenvetona voidaan todeta, että arseenilla on kaksivaiheinen vaikutus solujen kasvuun, mikä ilmenee proliferaationa pienillä pitoisuuksilla ja inhibitioina suurilla pitoisuuksilla. Bifaasisen vaikutuksen vuoksi arseenipitoisuuden kynnysarvo on säilytettävä, jotta syöpäsoluja voidaan tappaa syöpähoidon aikana. Muussa tapauksessa arsenidi voi stimuloida syöpäsolujen lisääntymistä, jolloin saavutetaan käänteinen vaikutus. Alustavat tutkimukset osoittavat, että anti-apoptoottisella IAPs-perheellä ja sen säätelyverkostolla on tärkeä rooli arseenin biologiassa. Apoptoosi voi olla olennainen mekanismi, joka liittyy arseenin kaksoisominaisuuksiin.

Itsekäyttökohteiden ilmoittaminen

Tekijöillä ei ole mitään julkistettavaa.

Kiitokset

Tätä työtä on tukenut ”Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö (The National Natural Science Foundation of China)”, projektinumero 81773367. Kiitämme professori Yang Jianbon ehdotuksia ja neuvoja käsikirjoituksen laatimisessa.

1. Yedjou C, Tchounwou P, Jenkins J, McMurray R (2010) Perusmekanismit arseenitrioksidin (ATO) aiheuttamasta apoptoosista ihmisen leukemiasoluissa (HL-60). J Hematol Oncol 3: 28.
2. Tseng CH, Chong CK, Tseng CP, Centeno JA (2007) Blackfoot disease in Taiwan: its link with anorganic arsenic exposure from drinking water. Ambio. 36: 82-84.
3. Smith AH, Marshall G, Roh T, Ferreccio C, Liaw J, et al. (2018) Keuhko-, virtsarakon ja munuaissyöpäkuolleisuus 40 vuotta arseenialtistuksen vähentämisen jälkeen. Journal of the National Cancer Institute 110: 241-249.
4. Gill H, Yim R, Lee HKK, Mak V, Lin SY, ym. (2018) Pitkän aikavälin tulokset uusiutuneessa akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa, jota hoidettiin suun kautta otettavalla arseenitrioksidiin perustuvalla reinduktio- ja ylläpitohoidolla: A 15-year prospective study. Cancer 124: 2316-2326.
5. Varfolomeev E, Blankenship JW, Wayson SM, Fedorova AV, Kayagaki N, et al. (2007) IAP-antagonistit indusoivat c-IAP:ien autoubikvitinaatiota, NF-kappaB:n aktivaatiota ja TNFalfa-riippuvaista apoptoosia. Cell 131: 669-681.