Kutina pahenee yöllä monissa systeemisissä ja dermatologisissa sairauksissa, mikä johtaa raportteihin merkittävästi heikentyneestä elämänlaadusta ja unihäiriöistä. Tällä hetkellä yöllisen kutinan taustalla olevia mekanismeja ei tunneta hyvin. Yöllinen kutina saattaa liittyä kutinan välittäjäaineiden vuorokausirytmiin ja mahdollisesti niiden häiriintymiseen. Myös ihon fysiologian, kuten lämpötilan ja esteen toiminnan, vuorokausimuutoksilla voi olla merkitystä. Tällä hetkellä yöllisen kutinan erityisten hoitovaihtoehtojen vähäisyys on hälyttävää, ja siihen on puututtava tulevassa tutkimuksessa. Tässä katsauksessa kuvataan yölliseen kutinaan liittyvän ongelman laajuutta, sen vaikutusta potilaisiin, mahdollisia taustamekanismeja ja lopuksi hoitovaihtoehtoja. Avainsanat: yöllinen pruritus; yöllinen kutina; vuorokausirytmi; ihon fysiologia; hoito; mekanismit.

(Hyväksytty 27.2.2007.)

Acta Derm Venereol 2007; 87: 295-298.

Gil Yosipovitch, Ihotautien laitos, Wake Forest University Medical Center, Medical Center Boulevard, Winston Salem, Pohjois-Carolina, 27157, USA. E-mail: [email protected]

Kutina pahenee yöllä monissa systeemisissä ja dermatologisissa sairauksissa (1). Tämän katsauksen tarkoituksena on hahmotella yölliseen kutinaan liittyvän ongelman laajuutta, sen vaikutusta potilaisiin, mahdollisia taustamekanismeja ja hoitovaihtoehtoja.

Jopa 65 % potilaista, joilla on tulehduksellisia ihosairauksia, kuten psoriaasi (2), atooppinen dermatiitti (3) ja krooninen idiopaattinen urtikaria (4), on raportoinut yöllisen kutinan lisääntymisestä. Myös ihosairauksille, kuten lichen simplex chronicus (5) ja syyhy (6), on ominaista yöllinen kutina. Lisäksi potilaat, joilla on systeemisiä sairauksia, kuten krooninen munuaisten vajaatoiminta (7) ja hematopoieettiset häiriöt (8), ovat myös raportoineet yöllisen kutinan pahenemisesta. Yöllisen kutinan aiheuttama unirytmin häiriintyminen on merkittävä ongelma. Atooppista ihottumaa sairastavat lapset viettivät keskimäärin 46 minuuttia vähemmän aikaa liikkumatta tai nukkuen kuin kontrolliryhmät, mikä mitattiin kiihtyvyysmittareilla heidän omassa kodissaan (9). Lisäksi on osoitettu, että atooppista ihottumaa sairastavat aikuispotilaat nukkuivat vähemmän, heräsivät kaksi kertaa useammin ja viettivät enemmän aikaa hereillä näiden heräämisjaksojen aikana, mikä johti alhaisempaan unen kokonaistehokkuuteen verrattuna kontrolleihin (10). Tällä unen määrän ja laadun heikkenemisellä on hyvin dokumentoitu haitallinen vaikutus ihmisen suorituskykyyn, ja se vaikuttaa osaltaan ärtyneisyyteen, päiväväsymykseen, toimintakyvyn heikkenemiseen ja psykologisiin ongelmiin (11, 12).

Monissa tutkimuksissa on selvitetty yöheräilyn ja unen eri vaiheiden välistä yhteyttä. Aoki ym. (13) osoittivat, että vaikeasti kutisevat potilaat viettivät vain vähän aikaa syvässä non-REM-unessa (non-REM-uni) (vaiheet 3 ja 4), ja havaitsivat, että raapimisjaksoja esiintyi kaikkien univaiheiden aikana, vaikkakin niiden esiintymistiheys oli suurempi vaiheen 1 non-REM-unessa. Toiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kutisevia ihosairauksia, erityisesti atooppista dermatiittia, sairastavilla potilailla pruritus on yleisempää vaiheissa 1, 2 ja REM-unessa kuin syvässä ei-REM-unessa (14, 15).

Pruritus ei ainoastaan häiritse unta, vaan se edistää myös masennusta, kiihtymystä, ruokailutottumusten muutoksia ja keskittymisvaikeuksia. Myös seksuaalisen halun ja seksuaalisen toiminnan vähenemisestä on raportoitu monien kutinapotilaiden keskuudessa (2-4). Toinen suuri huolenaihe on se, että kutina johtaa ihon tulehduksen lisääntymiseen, mikä aiheuttaa lisää kutinaa ja raapimista, mikä tunnetaan kutina-raapimissyklinä (16). Usein potilaat eivät ole tietoisia siitä, missä määrin he raapivat yön aikana ja siten edistävät ihon tulehdusta entisestään. On selvää, että yöllisellä kutinalla on merkittävä vaikutus sekä uneen että elämänlaatuun.

Mahdolliset taustamekanismit (taulukko I)

Yöllisen kutinan taustalla vaikuttavat mekanismit ovat epäselviä. Yksi mahdollinen selitys saattaa liittyä ihon lämpötilaan ja trans-epidermiseen vesihäviöön (TEWL) liittyviin vuorokausirytmeihin. On osoitettu, että TEWL lisääntyy merkittävästi yöllä ja on minimaalinen aamulla (17). Suurempi TEWL iltaisin viittaa siihen, että epidermisesteen toiminta ei ole optimaalista tähän aikaan, mikä mahdollisesti helpottaa ärsyttävien ja kutinaa aiheuttavien aineiden pääsyä. Lisäksi äskettäin on osoitettu, että TEWL on yhteydessä kutinan voimakkuuteen atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla (18) ja että sarveiskerroksen vaurioituminen asetonilla/eetterillä ja vedellä saa aikaan raapimisreaktion hiirimalleissa (19). Ilmoitettu ihon lämpötilan nousu yöllä voi olla toinen uskottava selitys kutinan yölliselle pahenemiselle (17). Kutinan on raportoitu pahenevan ympäristön lämmön vaikutuksesta (2), ja on esitetty, että lämpö voi lisätä kutinan tuntemusta vaikuttamalla hermopäätteisiin (20).

Kutinan ja kivun vuorovaikutus on monimutkainen, ja sitä aletaan vasta selvittää. Kivun väheneminen voi aiheuttaa kutinaa, kun taas kivulias ärsyke voi vähentää sitä. Lisäksi eri opioidireseptoreilla on erilaisia vaikutuksia kutinaan. Sekä μ-opioidireseptoriagonistit että κ-opioidireseptoriantagonistit voivat aiheuttaa kutinaa, kun taas μ-reseptoriantagonistit ja κ-reseptoriagonistit voivat vähentää sitä (21). Lisäksi on osoitettu, että atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla seerumin β-endorfiinipitoisuus on merkittävästi kohonnut kontrolliryhmiin verrattuna (22) ja että μ-opioidireseptoreiden ilmentyminen laskee merkittävästi näiden potilaiden epidermiksessä (23). Mielenkiintoista on, että β-endorfiinin on myös raportoitu olevan yhteydessä sekä kutinan voimakkuuteen että taudin vaikeusasteeseen atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla (18). Kaikki nämä havainnot ovat merkityksellisiä, kun otetaan huomioon hyvin dokumentoitu kivun vuorokausirytmi (24). Vaikka kivun havaitsemisen tarkka malli vaihtelee eri tautiprosesseissa, sekä ihmisistä että eläimistä saadut tiedot osoittavat, että β-endorfiinin ja enkefaliinien plasman ja aivojen pitoisuuksissa on selvä vuorokausirytmi, jossa huippuarvot ovat aina aktiivisuusjakson aikana (24). Yksi hypoteesi, joka selittää yöllisen kutinan, liittyy eri opioideja vapauttavan vuorokausirytmin häiriöön, jolloin huippuarvoja esiintyy ilta-aikaan eikä aamulla. Mielenkiintoista on, että atooppista dermatiittia sairastavilla potilailla on jo raportoitu melatoniinin, joka on tärkein vuorokausirytmiä säätelevä hormoni, vuorokausierityksen häiriöitä (25).

Yksi ihmiskehon tärkeimmistä vuorokausirytmeistä liittyy hypotalamus-aivolisäke-akseliin. Kortikosteroiditasot ovat normaalisti iltaisin pohjalukemissa, mikä tarkoittaa, että tämän hormonin anti-inflammatoriset vaikutukset ovat tänä aikana minimissään, mikä mahdollisesti mahdollistaa tulehduksellisten ihosairauksien pahenemisen. Toinen tärkeä vuorokausirytmi liittyy autonomiseen hermostoon (ANS), jossa parasympaattinen sävy lisääntyy yöllä ja sympaattinen sävy aamulla (26). Tällä ANS:n toiminnan vuorokausirytmillä on ehdotettu olevan merkitystä yöllisessä astmassa (27), ja näin ollen sillä voi olla merkitystä myös atooppisen ihottuman yöaikaisissa kutiavissa pahenemisvaiheissa, kun otetaan huomioon näiden kahden tautiprosessin suuri päällekkäisyys.

Muut uskottavat selitykset yölliselle kutinalle voivat liittyä sytokiinien ja prostaglandiinien (PG) vuorokausirytmin häiriöihin. Interleukiini (IL)-2:n, IL-8:n ja IL-31:n on osoitettu aiheuttavan kutinaa, kun taas interferoni (INF)-γ:llä on osoitettu olevan suotuisa vaikutus (28). On osoitettu, että IL-2:n eritys lisääntyy yöllä terveillä vapaaehtoisilla, mikä mahdollisesti altistaa herkempiä henkilöitä kutinalle (29). PG:iden osalta on raportoitu rotan diafyysisestä luusta tapahtuvan erittymisen vuorokausivaihtelua (30). Prostasykliiniä lukuun ottamatta PGD2:n, PGE2:n ja tromboksaani B2:n eritys lisääntyi ilta- ja yöaikaan. Huomionarvoista on, että myös osteoidisen osteooman (31) ja osteolyyttisen metastaattisen syövän (32) kivuliaissa luustotiloissa on havaittu kohonneita PG-tasoja. Lisäksi on ehdotettu, että PGD2 ja PGE2 kiihdyttävät mekaanisen raapimisen aiheuttaman ihoesteen rikkoutumisen toipumisprosessia spesifisten prostanoidien DP1-, EP3- ja EP4-reseptorien kautta (33). Oletamme, että PG:n vuorokausirytmi on häiriintynyt potilailla, joilla kutina pahenee yöllä.

Yöllisellä kutinalla voi olla myös psykologinen komponentti. Kipujen pahenemisvaiheiden on katsottu johtuvan ulkoisten ärsykkeiden puutteesta (34) ja tylsyydestä (35), jotka molemmat yleensä lisääntyvät ilta-aikaan ja ennen nukkumaanmenoa. Tämä selitys voisi mahdollisesti selittää myös yöllä koetun kutinan lisääntymisen. Lisäksi häiriötekijöiden puuttuminen yöllä mahdollistaa lisääntyneen miettimisen ja ahdistuksen, mikä puolestaan johtaa henkiseen stressiin. Sekä henkisen stressin että masennuksen on osoitettu lisäävän kutinan havaitsemista (36).

HOITOVAIHTOEHTOEHDOT (taulukko II)

Niinkin, että saatavilla on erityyppisiä hoitokeinoja – sekä ylio-jotka voivat lievittää epäspesifistä kutinaa, yölliseen kutinaan tarkoitettujen hoitojen vähäisyys on hämmästyttävää. Erityisiä hoitovaihtoehtoja tarvitaan selvästi, kun otetaan huomioon yöllisen kutinan syvällinen vaikutus uneen ja elämänlaatuun. Suun kautta otettavat antihistamiinit ovat perinteisesti olleet kutinan hoidon kulmakivi. Vaikka rauhoittavilla antihistamiineilla voi olla merkitystä yöllisen kutinan hoidossa niiden nukahtamislääkkeenä, on vain vähän objektiivista näyttöä siitä, että muut kuin rauhoittavat antihistamiinit lievittävät kutinaa (16, 37, 38). Unilääkkeitä määrätään joskus myös yöllisen kutinan vähentämiseksi, mutta niiden tehoa on tutkittu vain harvoissa tutkimuksissa. Mielenkiintoista on, että Ebata ja muut (39) tutkivat yhden yleisimmin käytetyn bentsodiatsepiinin, nitratsepaamin, vaikutuksia yölliseen raapimiseen. Vaikka suorassa havainnoinnissa ei havaittu muutosta raapimisen kokonaisajassa, nitratsepaamia käyttäneet potilaat raportoivat parantuneesta unesta ja vähentyneestä raapimisesta.

Mirtatsapiinin on osoitettu vähentävän yöllistä kutinaa potilailla, joilla on krooninen kutina (40). Tämä masennuslääke toimii antagonistina noradrenergisissä α2-reseptoreissa ja 5-HT2- ja 5-HT3-serotoniinireseptoreissa, mikä lisää keskushermoston noradrenergistä ja serotonergistä neurotransmissiota. Sillä on myös rauhoittava vaikutus H1-antihistamiini-ominaisuuksiensa ansiosta. Se, mikä näistä mekanismeista välittää mirtatsapiinin kutinaa vähentävät ominaisuudet, on edelleen epäselvää, mutta on ehdotettu, että α2-adrenerginen antagonismi vaikuttaa sentraalisesti vähentäen kutinaa (40). Ottaen huomioon opioidien mahdollisen roolin yöllisessä kutinassa butorfanolilla voi olla myös hyödyllinen terapeuttinen vaikutus. Tämän κ-opioidireseptoriagonistin ja μ-reseptoriantagonistin on jo osoitettu olevan tehokas kroonisen vaikeasti hoidettavan kutinan hoidossa (41). Se, että tällä lääkkeellä on myös rauhoittavia ominaisuuksia, tekee siitä mahdollisesti erittäin käyttökelpoisen yöllisen kutinan hoidossa, ja laaja prospektiivinen tutkimus olisi erittäin kiinnostava.

Koska TEWL on yhteydessä kutinan voimakkuuteen atooppista dermatiittia sairastavilla potilailla ja koska se lisääntyy yöllä, kosteusvoiteilla ja pehmentävillä aineilla voi olla keskeinen rooli yöllisen kutinan hoidossa. Nämä tuotteet eivät ainoastaan kosteuta ihoa, vaan tuottavat myös okklusiivisen kalvon, joka rajoittaa veden haihtumista. Kosteusvoiteet, joiden pH-arvo on alhainen, voivat olla erityisen hyödyllisiä ihoesteen toiminnan optimoinnissa, koska ne ylläpitävät ihon pinnan normaalia hapanta pH-arvoa (16). Lisäksi matalan pH:n kosteusvoiteista voi olla lisähyötyä, koska ne vähentävät tryptaasiaktiivisuutta, jonka tiedetään aktivoivan proteinaasiaktivoitua reseptoria 2 (PAR-2) ihon hermosäikeissä (42). Paikallisesti käytettävillä kalsineuriinin estäjillä, takrolimuusilla ja pimekrolimuusilla, on myös mahdollinen rooli yöllisen kutinan hoidossa. Takrolimuusin on osoitettu lievittävän atooppisen dermatiitin aiheuttamaa kutinaa, vaikka sillä ei olekaan suoraa antipuriittista vaikutusta (43). Lisäksi hoito pimekrolimuusivoiteella osoitti ihon paranemista, joka korreloi atooppista ihottumaa sairastavien lasten unen paranemisen kanssa (44).

Kuten edellä mainittiin, yöllinen kutina saattaa liittyä välittäjäaineiden vuorokausirytmiin ja niiden mahdolliseen häiriintymiseen. Suprachiasmaattinen ydin, joka sijaitsee hypotalamuksessa juuri näköhermon yläpuolella, muodostaa ihmisen tahdistimen, joka tunnetaan sirkadiaanisena tai biologisena kellona (45). Se saa tärkeitä perifeerisiä syötteitä sekä valosta että melatoniinista (46). Tämän vuoksi kirkasta valoa ja melatoniinia on käytetty erikseen ja yhdessä vuorokausirytmin häiriöiden, kuten pitkälle edenneen ja viivästyneen univaiheen oireyhtymien, jet lagin, vuorotyön ja kausittaisen mielialahäiriön, hoidossa (47). Kirkasvalohoidolla ja melatoniinilla voi siis olla merkitystä yöllisen kutinan hoidossa. Silmiin kohdistettua kirkasvalohoitoa onkin käytetty menestyksekkäästi kolestaasin aiheuttaman voimakkaan kutinan hoitoon (48). Lisäksi kontrolloidusti vapautuvan melatoniinin on osoitettu parantavan iäkkäiden unen laatua (49).

CONCLUSION

In summary, yöllinen kutina on merkittävä ongelma monissa systeemisissä ja ihon sairauksissa. Sillä on selvästi syvällinen vaikutus uneen ja elämänlaatuun, ja monet kliinikot jättävät sen usein huomiotta. Tällä hetkellä yöllisen kutinan pahenemisen taustalla olevat mekanismit ovat epäselviä. Ehdotamme, että yöllinen kutina liittyy erilaisten mahdollisten välittäjäaineiden vuorokausirytmiin sekä ihon lämpötilaan ja esteen toimintaan. Erityisten hoitovaihtoehtojen vähäisyys on myös huolestuttavaa, ja tällä alueella on valtava tarve käsitellä asiaa tulevaisuudessa.

1. Yosipovitch G. Pruritus. An Update. Curr Probl Dermatol 2003; 15: 135-164.

2. Yosipovitch G, Goon A, Wee J, Chan YH, Goh CL. Prurituksen esiintyvyys ja kliiniset ominaisuudet laajalle levinnyttä psoriaasia sairastavilla potilailla. Br J Dermatol 2000; 143: 969-973.

3. Yosipovitch G, Goon AT, Wee J, Chan YH, Zucker I, Goh CL. Kutinan ominaispiirteet kiinalaisilla atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla käyttäen uutta kyselylomaketta kutinan arvioimiseksi. Int J Dermatol 2002; 41: 212-216.

4. Yosipovitch G, Ansari N, Goon A, Chan YH, Goh CL. Prurituksen kliiniset piirteet kroonisessa idiopaattisessa urtikariassa. Br J Dermatol 2002; 147: 32-36.

5. Koca R, Altin R, Konuk N, Altinyazar HC, Kart L. Unihäiriöt potilailla, joilla on lichen simplex chronicus ja sen yhteys yölliseen raapimiseen: tapauskontrollitutkimus. South Med J 2006; 99: 482-485.

6. Chouela E, Abeldano A, Pellerano G, Hernandez MI. Syyhyn diagnosointi ja hoito: käytännön opas. Am J Clin Dermatol 2002; 3: 9-18.

7. Dar NR, Akhter A. Ureemisen prurituksen kliiniset piirteet hemodialyysipotilailla. J Coll Physicians Surg Pak 2006; 16: 94-96.

8. Stadie V, Marsch WC. Kutinakohtaukset, joihin liittyy yleistynyt hyperhydroosi Hodgkinin taudin alkuoireina. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 559-561.

9. Benjamin K, Waterston K, Russell M, Schofield O, Diffey B, Rees JL. Kliiniseen käyttöön soveltuvan objektiivisen raapimisen mittausmenetelmän kehittäminen atooppista ihottumaa sairastavilla lapsilla. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 33-40.

10. Bender BG, Leung SB, Leung DY. Atooppista ihottumaa sairastavien potilaiden unihäiriöiden aktigrafinen arviointi: objektiivinen elämänlaadun mittari. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 598-602.

11. Dahl RE, Bernhisel-Broadbent J, Scanlon-Holdford S, Sampson HA, Lupo M. Unihäiriöt atooppista ihottumaa sairastavilla lapsilla. Arch Pediatr Adolesc Med 1995; 149: 856-860.

12. Dahl RE. Riittämättömän unen vaikutus lasten kognitiivisiin toimintoihin päivällä. Semin Pediatr Neurol 1996; 3: 44-50.

13. Aoki T, Kushimoto H, Hishikawa Y, Savin JA. Yöllinen raapiminen ja sen suhde kutisevien henkilöiden häiriintyneeseen uneen. Clin Exp Dermatol 1991; 16: 268-272.

14. Savin JA, Paterson WD, Oswald I, Adam K. Lisätutkimuksia raapimisesta unen aikana. Br J Dermatol 1975; 93: 297-302.

15. Monti JM, Vignale R, Monti D. Uni ja yöllinen pruritus lapsilla, joilla on atooppinen ihottuma. Sleep 1989; 12: 309-314.

16. Dawn A, Yosipovitch G. Kutinan hoito psoriaasissa. Dermatol Nurs 2006; 18: 227-233.

17. Yosipovitch G, Xiong GL, Haus E, Sackett-Lundeen L, Ashkenazi I, Maibach HI. Ihon barriääritoiminnan ajasta riippuvat vaihtelut ihmisillä: transepidermaalinen vesihäviö, sarveiskerroksen kosteus, ihon pinnan pH ja ihon lämpötila. J Invest Dermatol 1998; 110: 20-23.

18. Lee CH, Chuang HY, Shih CC, Jong SB, Chang CH, Yu HS. Transepidermaalinen vesihäviö, seerumin IgE ja beeta-endorfiini tärkeinä ja itsenäisinä biologisina merkkiaineina kutinan voimakkuuden kehittymiselle atooppisessa ihottumassa. Br J Dermatol 2006; 154: 1100-1107.

19. Yosipovitch G. Kuiva iho ja kutinaan liittyvä esteen toiminnan heikkeneminen – uusia oivalluksia. Int J Cosmet Sci 2004; 26: 1-7.

20. Cormia FE. Kokeellinen histamiinijännitys. I. Fyysisten ja psykologisten tekijöiden vaikutus kynnysreaktiivisuuteen. J Invest Dermatol 1952; 19: 21-34.

21. Ikoma A, Steinhoff M, Stander S, Yosipovitch G, Schmelz M. Kutinan neurobiologia. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 535-547.

22. Glinski W, Brodecka H, Glinska-Ferenz M, Kowalski D. Vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavien potilaiden seerumissa kohonnut beeta-endorfiinipitoisuus. Acta Derm Venereol 1995; 75: 9-11.

23. Bigliardi-Qi M, Lipp B, Sumanovski LT, Buechner SA, Bigliardi PL. Epidermisen mu-opiaattireseptorin ilmentymisen ja hermopäätteiden muutokset kroonisessa atooppisessa ihottumassa. Dermatology 2005; 210: 91-99.

24. Labrecque G, Vanier MC. Biologiset rytmit kivussa ja opioidianalgeettien vaikutuksissa. Pharmacol Ther 1995; 68: 129-147.

25. Schwarz W, Birau N, Hornstein OP, Heubeck B, Schonberger A, Meyer C, Gottschalk J. Melatoniinin erityksen muutokset atooppisessa ekseemassa. Acta Derm Venereol 1988; 68: 224-229.

26. Harris CD. Unen ja valveen neurofysiologia. Respir Care Clin N Am 2005; 11: 567-586.

27. Hilton MF, Umali MU, Czeisler CA, Wyatt JK, Shea SA. Ihmisen autonomisen hermoston endogeeninen vuorokausisäätö. Comput Cardiol 2000; 27: 197-200.

28. Steinhoff M, Bienenstock J, Schmelz M, Maurer M, Wei E, Biro T. Neurofysiologinen, neuroimmunologinen ja neuroendokriininen perusta pruritus. J Invest Dermatol 2006; 126: 1705-1718.

29. Lissoni P, Rovelli F, Brivio F, Brivio O, Fumagalli L. IL-2:n, IL-12:n, IL-6:n ja IL-10:n vuorokausieritys IL-2:n, IL-12:n, IL-6:n ja IL-10:n erittyminen suhteessa käpylisäkehormoni melatoniinin valo-/pimeärytmiin terveillä ihmisillä. Nat Immun 1998; 16: 1-5.

30. Yosipovitch G, Yosipovitch Z, Harell D, Ashkenazi I, Erman A. Prostanoidien erittymisen vuorokausirytmi rotan luu- ja luuydinelimestä. Bone 1995; 17: 79-83.

31. Ciabattoni G, Tamburrelli F, Greco F. Lisääntynyt prostasykliinin biosynteesi potilailla, joilla on osteoidi osteooma. Eikosanoidit 1991; 4: 165-167.

32. Shih LY, Shih HN, Chen TH. Osteolyyttisten metastaattisten keuhko- ja rintasyöpien luun resorptiotoiminta. J Orthop Res 2004; 22: 1161-1167.

33 Honma Y, Arai I, Hashimoto Y, Futaki N, Sugimoto M, Tanaka M, Nakaike S. Prostaglandiini D2 ja prostaglandiini E2 nopeuttavat hiirillä mekaanisen raapimisen aiheuttaman ihoesteen häiriön toipumista. Eur J Pharmacol 2005; 518: 56-62.

34. Belgrad MJ. Neuropaattisen kivun johtolankoja seuraamalla. Jakautuminen ja muut johtolangat paljastavat syyn ja hoitokeinon. Postgrad Med 1999; 106: 127-140.

35. Shvartzman P. Kivunhoito. In: Rakel R, editor. Saunders Manual of Medical Practice. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2000, s. 43-45.

36. Krishnan A, Koo J. Psyyke, opioidit ja kutina: terapeuttiset seuraukset. Dermatol Ther 2005; 18: 314-322.

37. Klein PA, Clark RA. Näyttöön perustuva katsaus antihistamiinien tehosta kutinan lievittämisessä atooppisessa ihottumassa. Arch Dermatol 1999; 135: 1522-1525.

38. Krause L, Shuster S. Pruriittilääkkeiden vaikutusmekanismi. BMJ 1983; 287: 1199-1200.

39. Ebata T, Izumi H, Aizawa H, Kamide R, Niimura M. Nitratsepaamin vaikutukset yölliseen raapimiseen aikuisilla, joilla on atooppinen ihottuma: kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu crossover-tutkimus. Br J Dermatol 1998; 138: 631-634.

40. Hundley JL, Yosipovitch G. Mirtatsapiini yöllisen kutinan vähentämiseksi kroonista kutinaa sairastavilla potilailla: pilottitutkimus. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 889-891.

41. Dawn AG, Yosipovitch G. Butorfanoli vaikeahoitoisen kutinan hoitoon. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 527-531.

42. Steinhoff M, Neisius U, Ikoma A, Fartasch M, Heyer G, Skov PS, et al. Proteinase-activated receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin. J Neurosci 2003; 23: 6176-6180.

43. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E, Rubins A, Dobozy A, Bos JD, et al. Lyhytaikainen kokeilu takrolimuusivoiteen käytöstä atooppisen ihottuman hoitoon. European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 816-821.

44. Leo HL, Bender BG, Leung SB, Tran ZV, Leung DY. Pimecrolimus cream 1 %:n vaikutus ihon kuntoon ja unihäiriöihin atooppista ihottumaa sairastavilla lapsilla. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 691-693.

45. Richardson GS. Ihmisen vuorokausijärjestelmä normaalissa ja häiriintyneessä unessa. J Clin Psychiatry 2005; 66 Suppl 9: 3-9.

46. Buijs RM, Scheer FA, Kreier F, Yi C, Bos N, Goncharuk VD, Kalsbeek A. Sirkadiaanitoimintojen organisointi: vuorovaikutus kehon kanssa. Prog Brain Res 2006; 153: 341-360.

47. Lewy AJ, Emens J, Jackman A, Yuhas K. Melatoniinin sirkadiaaninen käyttö ihmisillä. Chronobiol Int 2006; 23: 403-412.

48. Bergasa NV, Link MJ, Keogh M, Yaroslavsky G, Rosenthal RN, McGee M. Pilottitutkimus silmiin heijastetusta kirkasvalohoidosta kroonisen maksasairauden aiheuttaman kutinan hoitoon. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1563-1570.

49. Garfinkel D, Laudon M, Nof D, Zisapel N. Ikääntyneiden unenlaadun parantaminen kontrolloidusti vapautuvalla melatoniinilla. Lancet 1995; 346: 541-544.