Kun Kennedy saapui Los Angelesiin, hänestä tuli ammattimainen Hollywoodin statisti.
Muutaman vuoden kamppailun jälkeen Kennedy ei onnistunut löytämään agenttia, ja hän työskenteli juontajana Red Lobsterissa. Hän kävi koe-esiintymässä yli 80 mainokseen, mutta ei saanut varattua yhtäkään. Sitten hän otti töitä puhelinmyyjänä ja oppi, että hänellä oli kyky myydä asioita. Kennedy ajatteli sitten, että jos hän pystyi myymään mitä tahansa, ”miksei voisi myydä itseäänkin?”, ja ryhtyi omaksi agentikseen.
Kennedy loi väärän henkilöhahmon, näytösagentti ”Marty Power”, houkutellakseen puhelimitse oikeiden agenttien ja johtajien huomion, jotka myöhemmin varasivat hänen esityksensä. Hän tuli tunnetuksi 1990-luvun lopulla näyttelemällä Randy Meeksiä Scream-elokuvasarjassa. Hänen pääroolinsa Tim Averynä elokuvassa Son of the Mask toi hänelle Golden Raspberry Award -ehdokkuuden huonoimmasta miespääosasta. Elokuva innoitti Kennedyä isännöimään vuoden 2007 dokumenttielokuvaa Heckler sen jälkeen, kun hän tunsi loukkaantuneensa elokuvan huonosta vastaanotosta, jossa jotkut arvostelijat hyökkäsivät häntä vastaan henkilökohtaisesti.
Kennedy perusti Joshin rinnalle tuotantoyhtiön nimeltä Wannabe Producers, jonka kautta hän on tuottanut David Garrettin luomat ohjelmat The Jamie Kennedy Experiment, Blowin’ Up, The Starlet ja Living with Fran. Malibu’s Most Wantedin jälkeen, jossa hän sekä kirjoitti että näytteli, Kennedy oli mukana kirjoittamassa MTV:n Blowin’ Up -show’ta (2006), jossa hänen ystävänsä Stu Stone on mukana.
Kennedy lainasi äänensä videopeliin ESPN NFL 2K5 julkkisvastustajana, jolla on oma jalkapallojoukkue, Upper Darby Cheesesteaks. Hän on myös avattavissa vapaana agenttina tight endinä kausimoodissa. Hänen esiintymisensä Activisionin juontajana Electronic Entertainment Expo 2007 -tapahtumassa herätti kuitenkin paljon kritiikkiä paitsi hänen tietämättömyydestään alasta, myös siitä, että hän esiintyi humalassa loukatessaan yleisöä.
Työskennellessään elokuvansa Malibu’s Most Wanted parissa Kennedy kirjoitti omaelämäkerran nimeltä Wannabe: A Hollywood Experiment. Kirja kertoo hänen elämästään Hollywoodissa, kun hän yrittää tulla tähdeksi. Se taustoittaa hänen elämäänsä ja perhettään ja sukeltaa nopeasti hänen seikkailuihinsa. Se kertoo muun muassa Kennedyn elinolosuhteista Hollywoodin slummeissa, hänen ränsistyneestä autostaan ja hänen munuaisongelmistaan.
Stand up -komiikan esittäjänä hänet tunnetaan myös sketsiesityksistään televisiotodellisuusohjelmassaan The Jamie Kennedy Experiment, josta tuli WB Networkin korkeimmalle sijalle noussut uusi ohjelma vuonna 2002, mutta joka lopetettiin huhtikuussa 2004 laskevien katsojalukujen vuoksi. Vuonna 2006 Jizzy Entertainment julkaisi Unwashed: The Stand-Up Special. Vuonna 2008 Kennedy julkaisi dokumenttielokuvan Heckler, joka kertoo stand up -koomikkojen ahdingosta ja heidän usein aggressiivisesta yleisöstään. Vuonna 2007 hän esiintyi Criminal Minds -sarjassa kannibaalisatanistisena sarjamurhaajana.
Vuosina 2008-2010 Kennedy näytteli psykologian professori Eli Jamesia CBS:n draamasarjassa Ghost Whisperer. Vuosina 2009-2013 hän näytteli televisiosarjassa The Cleveland Show Roberta Tubbsin poikaystävää.
Hän näyttelee myös Nicktoonsin sarjassa Fanboy & Chum Chum Kylea, epävarmaa velhopoikaa, joka inhoaa hauskoja Fanboy- ja Chum Chum -poikia, mutta joka salaa kaipaa heidän ystävyyttään. Huhtikuussa 2010 lähteet kertoivat, että Kennedy hyvin todennäköisesti palaisi Scream-franchisingiin näyttelemään neljännessä osassa; Screamin käsikirjoittajan Kevin Williamsonin mukaan suunnitelmia hänen palaamisestaan franchisingiin ei kuitenkaan koskaan tehty, ja hän katsoi väärän tiedon johtuvan Kennedyn keksinnöstä.
31. joulukuuta 2012 Kennedy isännöi ja tuotti Jamie Kennedyn kanssa First Night 2013 -televisiosarjan uudenvuodenaaton erikoisnäytöksen, jota pidettiin laajalti yhtenä huonoimmista näytöksistä kautta aikojen. Hänen elokuvansa Lost & Found in Armenia, jossa hän esittää amerikkalaista turistia, joka päätyy armenialaiseen kylään ja jota syytetään turkkilaiseksi vakoojaksi, avattiin myöhemmin valituissa teattereissa 7. kesäkuuta 2013. Hänen uusin elokuvansa Buddy Hutchins, jossa Kennedy näyttelee huono-onnista toipuvaa alkoholistia, on tulossa VOD-julkaisuun vuonna 2015. Vuonna 2015 hän näytteli Frumpia Colton Tranin seikkailumysteerielokuvassa Gloom ja rantapartio Alexia Allegra Picturesin kauhuelokuvassa The Sand. Vuonna 2015 hän näytteli myös Travis Welkeriä elokuvassa Tremors 5: Bloodlines ja Robia elokuvassa Rivers 9.