Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sydänhoito, muut sydänvalmisteet, ATC-koodi: C01EB17.

Vaikutusmekanismi

Ivabradiini on puhdas syketaajuutta alentava aine, joka vaikuttaa estämällä selektiivisesti ja spesifisesti sydämen tahdistimen If-virtaa, joka kontrolloi sinussolmukkeen spontaania diastolista depolarisaatiota ja säätelee sykettä. Sydänvaikutukset ovat spesifisiä sinussolmukkeelle, eikä niillä ole vaikutusta eteisen, eteis-kammion tai kammion sisäisiin johtumisaikoihin eikä sydänlihaksen supistumiskykyyn tai kammion repolarisaatioon.

Ivabradiini voi olla vuorovaikutuksessa myös verkkokalvon virran Ih kanssa, joka muistuttaa läheisesti sydämen If-virtaa. Se osallistuu näköjärjestelmän ajalliseen resoluutioon hillitsemällä verkkokalvon vastetta kirkkaisiin valoärsykkeisiin. Laukaisevissa olosuhteissa (esim. valoisuuden nopeat muutokset) ivabradiinin aiheuttama Ih:n osittainen esto on syynä valovoimailmiöihin, joita potilaat saattavat toisinaan kokea. Luminous-ilmiöt (fosfeenit) kuvataan ohimenevänä lisääntyneenä kirkkautena rajoitetulla näkökentän alueella (ks. kohta 4.8).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Ivabradiinin tärkein farmakodynaaminen ominaisuus ihmisellä on spesifinen annosriippuvainen sykkeen aleneminen. Analyysi sykkeen alenemisesta annoksilla 20 mg:aan kahdesti vuorokaudessa asti osoittaa suuntausta kohti tasovaikutusta, joka on yhdenmukainen vakavan bradykardian riskin pienenemisen kanssa alle 40 bpm (ks. kohta 4.8).

Tavanomaisilla suositelluilla annoksilla sykkeen aleneminen on noin 10 bpm levossa ja liikunnan aikana. Tämä johtaa sydämen työmäärän ja sydänlihaksen hapenkulutuksen vähenemiseen. Ivabradiini ei vaikuta sydämen sisäiseen johtumiseen, supistuvuuteen (ei negatiivista inotrooppista vaikutusta) tai kammion repolarisaatioon:

– kliinisissä elektrofysiologisissa tutkimuksissa ivabradiinilla ei ollut vaikutusta atrioventrikulaarisiin tai kammionsisäisiin johtumisaikoihin tai korjattuihin QT-väleihin;

– potilailla, joilla oli vasemman kammion toimintahäiriö (vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF, left ventricular ejection fraction) välillä 30-45 %), ivabradiinilla ei ollut haitallista vaikutusta LVEF:hen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ivabradiinin antianginaalista ja sepelvaltimotautia ehkäisevää tehoa tutkittiin viidessä satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (kolme verrattuna lumelääkkeeseen ja yksi kumpikin verrattuna atenololiin ja amlodipiiniin). Näihin tutkimuksiin osallistui yhteensä 4 111 kroonista stabiilia angina pectorista sairastavaa potilasta, joista 2 617 sai ivabradiinia.

Ivabradiini 5 mg kahdesti vuorokaudessa osoittautui tehokkaaksi rasituskoeparametreihin 3-4 viikon hoidon aikana. Tehokkuus vahvistettiin 7,5 mg:lla kahdesti vuorokaudessa. Erityisesti lisähyöty verrattuna 5 mg:aan kahdesti vuorokaudessa todettiin referenssikontrolloidussa tutkimuksessa verrattuna atenololiin: harjoituksen kokonaiskesto pohjakosketushetkellä pidentyi noin 1 minuutilla kuukauden hoidon jälkeen 5 mg:lla kahdesti vuorokaudessa ja parani edelleen lähes 25 sekunnilla kolmen kuukauden lisäajan jälkeen, kun harjoitusta titrattiin väkisin 7,5 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Tässä tutkimuksessa ivabradiinin antianginaaliset ja sepelvaltimotaudin vastaiset hyödyt vahvistettiin vähintään 65-vuotiailla potilailla. Teho 5 ja 7,5 mg kahdesti vuorokaudessa oli yhdenmukainen kaikissa tutkimuksissa rasituskoeparametrien osalta (rasituksen kokonaiskesto, aika angina pectoriksen rajoittamiseen, aika angina pectoriksen puhkeamiseen ja aika 1 mm:n ST-segmentin madaltumiseen), ja siihen liittyi noin 70 %:n lasku angina pectoris-kohtausten määrässä. Kahdesti vuorokaudessa annosteltavalla ivabradiinilla saatiin tasainen teho 24 tunnin aikana.

889 potilasta käsittäneessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa ivabradiini, jota annettiin kerran vuorokaudessa annettavan atenololin 50 mg:n lisäksi, osoitti lisätehoa kaikkiin ETT-parametreihin lääkkeen aktiivisuuden pohjakosketushetkellä (12 tuntia oraalisen ottamisen jälkeen).

725 potilasta käsittäneessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa ivabradiini ei osoittanut lisätehoa amlodipiini 10 mg:n päiväannoksen lisäksi lääkeaineen aktiivisuuden laskusuhdanteessa (12 tuntia oraalisen ottamisen jälkeen), mutta lisätehoa osoitettiin tehohuipussa (3-4 tuntia oraalisen ottamisen jälkeen).

1277 potilaalla tehdyssä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, ivabradiini osoitti tilastollisesti merkitsevää lisätehoa hoitovasteeseen (määriteltynä vähintään 3 anginakohtauksen vähenemisenä viikossa ja/tai vähintään 60 sekunnin pitenemisenä 1 mm:n ST-segmentin madaltumiseen kuluvassa ajassa juoksumatolla suoritetun ETT:n aikana) amlodipiini 5 mg:n kerran vuorokaudessa tai nifedipiini GITS 30 mg:n kerran vuorokaudessa -valmisteen lääkkeen aktiivisuuden pohjakosketusajankohdassa (12 tuntia oraalisen ivabradiinin ottamisen jälkeen) 6 viikon hoitojakson aikana (OR = 1.3, 95 % CI ; p = 0,012). Ivabradiini ei osoittanut lisätehoa ETT-parametrien toissijaisissa päätetapahtumissa lääkkeen aktiivisuuden pohjakosketushetkellä, kun taas lisätehoa osoitettiin tehon huipussa (3-4 tuntia oraalisen ivabradiinin ottamisen jälkeen).

Ivabradiinin teho säilyi tehokkuustutkimuksissa täysin 3 tai 4 kuukauden hoitojaksojen ajan. Ei ollut näyttöä hoidon aikana kehittyvästä farmakologisesta toleranssista (tehon heikkenemisestä) eikä rebound-ilmiöistä hoidon äkillisen lopettamisen jälkeen. Ivabradiinin antianginaalisiin ja sepelvaltimotautia ehkäiseviin vaikutuksiin liittyi annosriippuvainen sydämen sykkeen aleneminen ja sykkeen paineen tulon (syke x systolinen verenpaine) merkittävä aleneminen levossa ja rasituksen aikana. Vaikutukset verenpaineeseen ja perifeeriseen verisuoniresistanssiin olivat vähäisiä eivätkä kliinisesti merkittäviä.

Kestävä sykkeen aleneminen osoitettiin ivabradiinilla vähintään vuoden ajan hoidetuilla potilailla (n = 713). Vaikutusta glukoosi- tai rasva-aineenvaihduntaan ei havaittu.

Ivabradiinin antianginaalinen ja sepelvaltimotautia ehkäisevä teho säilyi diabeetikkopotilailla (n = 457) ja turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin koko väestössä.

Laaja lopputulostutkimus, BEAUTIFUL, tehtiin 10917 potilaalla, joilla oli sepelvaltimotauti ja vasemman kammion toimintahäiriö (LVEF < 40 %) optimaalisen taustahoidon lisäksi 86,9 %:lla potilaista oli beetasalpaajia. Tärkein tehokriteeri oli sydän- ja verisuonitautikuoleman, akuutin sydäninfarktin vuoksi tapahtuneen sairaalahoidon tai uuden tai pahenevan sydämen vajaatoiminnan vuoksi tapahtuneen sairaalahoidon yhdistelmä. Tutkimuksessa ei havaittu eroa ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman määrässä ivabradiiniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (suhteellinen riski ivabradiini:lumelääke 1,00, p = 0,945).

Potilaiden, joilla oli satunnaistamishetkellä oireinen angina pectoris (n = 1507), post hoc -alaryhmässä, jossa oli satunnaistamishetkellä oireinen angina pectoris -oireita (n = 1507 potilasta), ei havaittu mitään turvallisuussignaalia, joka liittyisi sydän- ja verisuoniperäiseen kuolemantapaukseen, akuutin sydäninfarktin vuoksi tapahtuvaan sairaalahoitoon tai sydämen toiminnanhäiriöön (ivabradiini 120 % vs. lumelääke 15,5 %, p = 0,05).

Suuri lopputulostutkimus SIGNIFY tehtiin 19102 potilaalla, joilla oli sepelvaltimotauti ja joilla ei ollut kliinistä sydämen vajaatoimintaa (LVEF > 40 %), optimaalisen taustahoidon lisäksi. Käytettiin hyväksyttyä positiologiaa korkeampaa hoitosuunnitelmaa (aloitusannos 7,5 mg kahdesti vuorokaudessa. (5 mg kahdesti päivässä, jos ikä ≥ 75 vuotta) ja titraus 10 mg:aan kahdesti päivässä). Tärkein tehokriteeri oli sydän- ja verisuonitautikuoleman tai muun kuin kuolemaan johtaneen sydäninfarktin yhdistelmä. Tutkimus ei osoittanut eroa ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman (PCE) määrässä ivabradiiniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (suhteellinen riski ivabradiini/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardiaa raportoi 17,9 % ivabradiiniryhmän potilaista (2,1 % lumelääkeryhmässä). Verapamiilia, diltiatseemiä tai vahvoja CYP 3A4:n estäjiä sai 7,1 % potilaista tutkimuksen aikana.

Pientä tilastollisesti merkitsevää PCE:n nousua havaittiin ennalta spesifioidussa alaryhmässä, joka koostui potilaista, joiden angina pectoris -oireyhtymä oli lähtötilanteessa CCS-luokassa II tai sitä korkeammassa luokassa (n = 12049) (vuotuiset luvut 3.4 % vs. 2,9 %, suhteellinen riski ivabradiini/placebo 1,18, p = 0,018), mutta ei koko angina pectoris-populaation alaryhmässä, jonka CCS-luokka oli ≥ I (n = 14286) (suhteellinen riski ivabradiini/placebo 1,11, p = 0,110).

Tutkimuksessa käytetty hyväksyttyä suurempi annos ei täysin selittänyt näitä löydöksiä.

SHIFT-tutkimus oli laaja monikeskustutkimus, kansainvälinen, satunnaistettu, lumelääkekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, johon osallistui 6505 aikuispotilasta, joilla oli vakaa krooninen vajaatoimintaoireinen sydämen vajaatoiminta (≥ 4 viikon ajan), NYHA-luokka II-IV, pienentynyt vasemman kammion ulostyöntymiskerroin (LVEF ≤ 35 %) ja sydämen lyöntitiheys leposykkeessä ≥ 70 bpm.

Potilaat saivat tavanomaista hoitoa, johon kuuluivat beetasalpaajat (89 %), ACE:n estäjät ja/tai angiotensiini II -antagonistit (91 %), diureetit (83 %) ja antialdosteronilääkkeet (60 %). Ivabradiiniryhmässä 67 % potilaista sai 7,5 mg kahdesti päivässä. Seurannan mediaanikesto oli 22,9 kuukautta. Ivabradiinihoitoon liittyi keskimäärin 15 bpm:n sydämen sykkeen aleneminen 80 bpm:n lähtöarvosta. Ero syketaajuudessa ivabradiini- ja lumelääkehaarojen välillä oli 10,8 bpm 28 päivän kohdalla, 9,1 bpm 12 kuukauden kohdalla ja 8,3 bpm 24 kuukauden kohdalla.

Tutkimus osoitti kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevän 18 %:n suhteellisen riskin pienenemisen ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman eli kardiovaskulaarikuolleisuuden ja sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi tapahtuvan sairaalahoidon osuudessa (riskisuhde 0,82, 95 %:n indeksiin perustuva CI – p<0,0001), joka näkyi kolmessa kuukaudessa hoidon aloittamisen jälkeen. Absoluuttinen riskin pieneneminen oli 4,2 %. Ensisijaisen päätetapahtuman tulokset perustuvat pääasiassa sydämen vajaatoiminnan päätetapahtumiin, sairaalahoitoon joutumiseen sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi (absoluuttinen riski pieneni 4,7 %) ja sydämen vajaatoiminnasta johtuviin kuolemiin (absoluuttinen riski pieneni 1,1 %).

Hoidon vaikutus ensisijaiseen yhdistettyyn päätetapahtumaan, sen osatekijöihin ja toissijaisiin päätetapahtumiin

Ensisijaisen päätetapahtuman väheneminen havaittiin johdonmukaisesti riippumatta sukupuolesta, NYHA-luokasta, sepelvaltimotaudin tai muun sydämen vajaatoiminnan etiologiasta sekä diabeteksen tai verenpainetaudin taustasta.

Potilaiden alaryhmässä, joiden sydämen lyöntitiheys oli ≥ 75 lyöntiä minuutissa (n = 4150), havaittiin suurempi vähennys ensisijaisessa yhdistetyssä päätetapahtumassa 24 % (riskisuhde: 0,76, 95 %:n CI – p<0,0001) ja muissa toissijaisissa päätetapahtumissa, mukaan luettuna kuolemantapaus kaiken syyn vuoksi (riskisuhde: 0,83, 95 %:n CI – p = 0,0109) ja sydän- ja verisuonitautien aiheuttama kuolema (riskisuhde: 0,83, 95 %:n CI – p = 0,0166). Tässä potilaiden alaryhmässä ivabradiinin turvallisuusprofiili vastaa kokonaispopulaation turvallisuusprofiilia.

Ensisijaiseen yhdistettyyn päätetapahtumaan havaittiin merkitsevä vaikutus beetasalpaajahoitoa saavien potilaiden kokonaisryhmässä (riskisuhde: 0,85, 95 % CI ). Niiden potilaiden alaryhmässä, joiden sydämen lyöntitiheys oli ≥ 75 lyöntiä minuutissa ja jotka saivat suositeltua beetasalpaajan tavoiteannosta, ei havaittu tilastollisesti merkitsevää hyötyä ensisijaisessa yhdistetyssä päätetapahtumassa (riskisuhde: 0,97, 95 % CI ) eikä muissa toissijaisissa päätetapahtumissa, mukaan lukien sairaalahoitoon joutuminen sydämen vajaatoiminnan pahenemisvaiheen vuoksi (riskisuhde: 0.79, 95 % CI ) tai sydämen vajaatoiminnan aiheuttama kuolema (vaarasuhde: 0,69, 95 % CI ).

NYHA-luokka viimeisimmän kirjatun arvon mukaan parani merkittävästi, 887 (28 %) ivabradiinia saaneista potilaista parani, kun taas 776 (24 %) lumelääkettä saaneista potilaista parani (p = 0,001).

97 potilasta käsittäneessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa tiedot, jotka kerättiin erityisten silmätutkimusten aikana, joiden tarkoituksena oli dokumentoida käpy- ja sauvajärjestelmän ja nousevan näköreitin toiminta (eli elektroretinogrammi, staattiset ja kineettiset näkökentät, värinäkö, näöntarkkuus), potilaista, joita hoidettiin ivabradiinilla kroonisen stabiilin angina pectoriksen vuoksi kolmen vuoden ajan, eivät osoittaneet verkkokalvon toksisuutta.

Pediatrinen populaatio

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu tutkimus tehtiin 116 lapsipotilaalla (17 iältään kuukautta, 36 iältään vuotta ja 63 iältään vuotta), joilla oli sydämen vajaatoiminta ja dilatoiva kardiomyopatia (DCM) optimaalisen taustahoidon lisäksi. 74 sai ivabradiinia (suhde 2:1).

Aloitusannos oli 0,02 mg/kg kerta-annoksena ikäkuukausille, 0,05 mg/kg kerta-annoksena vuotiaille ja <40 kg painaville ja 2,5 mg kerta-annoksena vuotiaille ja ≥ 40 kg painaville. Annosta mukautettiin hoitovasteen mukaan siten, että enimmäisannokset olivat 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid ja 15 mg bid. Tässä tutkimuksessa ivabradiinia annettiin suun kautta nestemäisenä valmisteena tai tablettina kahdesti päivässä. Farmakokineettisen eron puuttuminen näiden kahden formulaation välillä osoitettiin avoimessa satunnaistetussa kahden jakson ristiinkytkentätutkimuksessa, joka tehtiin 24 aikuisella terveellä vapaaehtoisella.

Kahdeksasta kahdeksaan viikkoon kestäneen titrausjakson aikana saavutettiin 20 %:n syketaajuuden aleneminen ilman bradykardiaa 69,9 %:lla potilaista ivabradiiniryhmässä verrattuna 12,2 %:iin plaseboryhmässä (odds ratio: E = 17,24, 95 % CI ).

Keskimääräiset ivabradiiniannokset, jotka mahdollistivat 20 %:n HRR:n saavuttamisen, olivat 0,13 ± 0,04 mg/kg kerta-annos, 0,10 ± 0,04 mg/kg kerta-annos ja 4,1 ± 2,2 mg kerta-annos iän alaryhmissä vuotiaat, vuotiaat ja <40 kg ja vuotiaat ja ≥ 40 kg.

Keskimääräinen LVEF-arvo nousi 31,8 %:sta 45,3 %:iin M012:n kohdalla ivabradiini-ryhmässä, kun se oli 35,4 %:sta 42,3 %:iin lumelääkeryhmässä. NYHA-luokka parani 37,7 %:lla ivabradiinipotilaista verrattuna 25,0 %:iin lumelääkeryhmässä. Nämä parannukset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.

Turvallisuusprofiili yhden vuoden aikana oli samanlainen kuin aikuisten CHF-potilailla kuvattu.

Ivabradiinin pitkäaikaisvaikutuksia kasvuun, murrosikään ja yleiseen kehitykseen sekä ivabradiinihoidon pitkäaikaista tehoa lapsuusiässä kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi ei ole tutkittu.

Euroopan lääkevirasto on luopunut velvollisuudesta toimittaa tulokset tutkimuksista, jotka on tehty ivabradiinia sisältävällä vertailuvalmisteella angina pectoriksen hoidossa kaikissa lapsiväestön alaryhmissä

.