KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Epidermisen kasvutekijän reseptori (EGFR) ilmentyy sekä normaalien että syöpäsolujen solupinnalla, ja sillä on rooli solujen kasvu- ja lisääntymisprosesseissa. Joidenkin EGFR:ää aktivoivien mutaatioiden (eksoni 19:n deletio tai eksoni 21:n pistemutaatio L858R) NSCLC-soluissa on todettu edistävän kasvainsolujen kasvua, estävän apoptoosia, lisäävän angiogeenisten tekijöiden tuotantoa ja helpottavan metastaasiprosesseja.

Gefitinibi estää palautuvasti EGFR:n villityypin ja tiettyjen aktivoivien mutaatioiden kinaasiaktiivisuutta estäen reseptoriin liittyvien tyrosiinijäämien autofosforylaation ja estäen siten myöhemmän alavirtaan suuntautuvan signaalinvälityksen ja estäen EGFR:stä riippuvaisen lisääntymisen.

Gefitinibin sitoutumisaffiniteetti EGFR:n eksoni 19:n deletionin mutaatioihin tai eksoni 21:n pistemutaatioihin, jotka ovat mutaatioita nimeltä L858R, on korkeampi kuin affiniteettinsa villiä tyyppiä olevaan EGFR:ään. Gefitinibi estää myös IGF- ja PDGF-välitteistä signalointia kliinisesti merkityksellisissä pitoisuuksissa; muiden tyrosiinikinaasireseptorien estoa ei ole täysin karakterisoitu.

Farmakokinetiikka

Asbsorptio ja jakautuminen

Fefitinibin keskimääräinen oraalinen biologinen hyötyosuus on 60 %, ja huippupitoisuudet plasmassa esiintyvät 3-7 tunnin kuluttua annostelusta. Ruoka ei muuta gefitinibin biologista hyötyosuutta kliinisesti merkityksellisessä määrin. IRESSA voidaan antaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Gefitinibi jakautuu laajasti koko elimistöön, ja keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus on 1400 l laskimonsisäisen annostelun jälkeen. In vitro gefitinibin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin (seerumin albumiiniin ja α1-happoglykoproteiiniin) on 90 % ja se on riippumaton lääkepitoisuuksista. Gefitinibi on kalvokuljetuksen Pglykoproteiinin (P-gp) substraatti, mutta on epätodennäköistä, että se vaikuttaisi gefitinibin imeytymiseen, koska P-gp kyllästyy korkeammissa pitoisuuksissa.

Metabolia ja eliminaatio

Gefitinibi metaboloituu ihmisessä laajasti maksassa, pääasiassa CYP3A4:n kautta. Kolme biotransformaatiopaikkaa on tunnistettu: N-propoksimorfoliiniryhmän metabolia, kinatsoliinin metoksisubstituentin demetyloituminen ja halogenoidun fenyyliryhmän oksidatiivinen defluorinoituminen. Viisi metaboliittia on tunnistettu kokonaisuudessaan ulosteuutteista, ja tärkein aktiivinen komponentti oli CYP2D6-metabolian tuottama O-desmetyyligefitinibi, joka muodosti 14 % annoksesta.

Ihmisen plasmasta tunnistettiin kahdeksan metaboliittia. Ainoastaan O-desmetyyligefitinibin altistuminen on verrattavissa gefitinibiin. Vaikka tällä metaboliitilla on samanlainen EGFR-TK-aktiivisuus kuin gefitinibillä eristetyssä entsyymimäärityksessä, sen teho oli vain 1/14 gefitinibin tehosta eräässä solupohjaisessa määrityksessä.

Gefitinibi puhdistuu pääasiassa maksan kautta, ja sen kokonaispuhdistuma plasmasta ja eliminaation puoliintumisaika on 48 tuntia laskimonsisäisen annon jälkeen. AUC:n koehenkilöiden välinen vaihtelu (variaatiokerroin) terveillä koehenkilöillä oli 67 %. Gefitinibin päivittäinen oraalinen anto syöpäpotilaille johti kaksinkertaiseen kertymiseen verrattuna kerta-annoksen antoon. Vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutetaan 10 päivän kuluessa päivittäisestä annostelusta. Gefitinibin ja sen metaboliittien erittyminen tapahtuu pääasiassa ulosteen kautta (86 %), ja munuaisten kautta eliminoituu alle 4 % annetusta annoksesta.

Spesifiset väestöryhmät

Aika, sukupuoli, ruumiinpaino, etninen alkuperä tai munuaistoiminta

Populaatiofarmakokineettiset analyysit viittaavat siihen, että potilaan iällä, ruumiinpainolla, etnisellä alkuperällä (väestöryhmät mukaan luettuina) tai kreatiniinipuhdistumalla (yli 20 ml/min) ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta gefitinibin ennustettuun vakaan tilan läpilyöntikeskiarvopitoisuuteen. Tutkimuksen 1 populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, että naisten altistus oli 27 % suurempi kuin miesten; tätä eroa ei kuitenkaan havaittu muiden kliinisten gefitinibitutkimusten analyyseissä. Annoksen mukauttamista potilaan sukupuolen perusteella ei suositella.

Maksan vajaatoiminta

Fefitinibin systeemistä altistumista verrattiin potilailla, joilla oli kirroosista johtuva lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokituksen mukaan), ja terveillä koehenkilöillä, joilla oli normaali maksan toimintakyky (N=10/ryhmä). Keskimääräinen systeeminen altistus (AUC0-∞) suureni 40 % potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta, 263 % potilailla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta, ja 166 % potilailla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta. Tutkimuksessa, jossa verrattiin 13 potilasta, joilla oli maksametastaaseja ja kohtalainen maksan vajaatoiminta, 14 potilaaseen, joilla oli maksametastaaseja ja normaali maksan toiminta, gefitinibin systeeminen altistus oli samankaltainen.

CYP2D6 Poor Metabolizer

CYP2D6 metaboloi gefitinibiä O-desmetyyligefitinibiksi in vitro. Terveillä CYP2D6:n huonoilla metaboloijilla O-desmetyyligefitinibin pitoisuus ei ollut mitattavissa ja keskimääräinen altistus gefitinibille oli 2-kertainen verrattuna laajoihin metaboloijiin. Tämä altistumisen lisääntyminen CYP2D6:n huonoilla metaboloijilla voi olla kliinisesti tärkeää, koska jotkin haittavaikutukset liittyvät suurempaan gefitinibialtistukseen. Annoksen mukauttamista ei suositella potilaille, joiden CYP2D6:n huonon metaboloijan genotyyppi tunnetaan, mutta näitä potilaita on seurattava tarkoin haittavaikutusten varalta. CYP2D6:ta estävien lääkkeiden vaikutusta gefitinibin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu. Samanlaisia varotoimia on kuitenkin noudatettava annettaessa CYP2D6:n estäjiä IRESSA:n kanssa, koska altistuminen voi lisääntyä näillä potilailla.

Tutkimuksellinen altistumisvasteanalyysi osoitti, että interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD) ilmaantuvuus lisääntyi, kun gefitinibialtistus kasvoi yli 2-kertaiseksi .

Lääkeinteraktiot

Vahva CYP3A4:n indusoija

Rifampisiinin (600 mg QD 16 päivän ajan), joka on vahva CYP3A4:n indusoija, ja gefitinibin (500 mg:n kerta-annos gefitinibin antopäivänä 10) samanaikainen anto vähensi gefitinibin keskimääräistä AUC-arvoa 83 % .

CYP3A4:n estäjä

CYP3A4:n estäjän itrakonatsolin (200 mg QD 12 päivän ajan) ja gefitinibin (250 mg:n kerta-annos itrakonatsolin antopäivänä 4) samanaikainen anto terveille miespuolisille koehenkilöille lisäsi keskimääräistä gefitinibin AUC-arvoa 80 % .

Mahan pH:han vaikuttavat lääkkeet

Ranitidiinin suurten annosten samanaikainen antaminen natriumbikarbonaatin kanssa (mahalaukun pH:n pitämiseksi yli pH 5,0:n) terveille koehenkilöille vähensi keskimääräistä gefitinibin AUC-arvoa 47 % .

Miehen maksan mikrosomitutkimuksissa gefitinibillä ei ollut estävää vaikutusta CYP1A2-, CYP2C9- ja CYP3A4-aktiivisuuteen pitoisuuksilla, jotka vaihtelivat välillä 2-5000 ng/ml. Suurimmassa tutkitussa pitoisuudessa (5000 ng/ml) gefitinibi esti CYP2C19:n toimintaa 24 % ja CYP2D6:n toimintaa 43 %.

Altistuminen metoprololille, joka on CYP2D6:n substraatti, lisääntyi 30 %:lla, kun metoprololia annosteltiin kiinteitä kasvaimia sairastavilla potilailla gefitinibin annostelupäivän 15 aikana (500 mg vuorokaudessa 28 päivän ajan).

Kliiniset tutkimukset

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)

Tutkimus 1

IRESSA:n teho ja turvallisuus ensilinjan hoidossa potilailla, joilla on EGFR:n eksoni 19:n deleetioita tai L858R-substituutiomutaatioita sisältävä etäpesäkkeinen NSCLC, osoitettiin kliinisessä monikeskustutkimuksessa, joka oli yksihaarainen, avoin kliininen tutkimus (Tutkimus 1). Yhteensä 106 hoitoa saavaa potilasta, joilla oli metastaattinen EGFR-mutaatiopositiivinen NSCLC, sai IRESSAa annoksella 250 mg kerran vuorokaudessa taudin etenemiseen tai sietämättömään toksisuuteen asti. Tärkein tehoa mittaava mittari oli RECIST v1.1:n mukainen objektiivinen vaste (ORR), jota arvioivat sekä sokkoutettu riippumaton keskusarviointi (BICR) että tutkijat. Vasteen kesto (DOR) oli lisätulosmittari. Kelpoisuusvaatimukset täyttävillä potilailla oli oltava EGFR:n eksonin 19 deleetio tai L858R-, L861Q- tai G719X-substituutiomutaatio eikä T790M- tai S768I-mutaatiota tai eksoni 20:n insertiota kasvainnäytteissä kliinisessä tutkimuksessa prospektiivisesti määritetyn määrityksen mukaan. 87 potilaan kasvainnäytteet testattiin retrospektiivisesti therascreen® EGFR RGQ PCR Kitillä.

Tutkimuspopulaation ominaispiirteet olivat: mediaani-ikä 65 vuotta, ikä 75 vuotta tai vanhempi (25 %), ikä alle 65 vuotta (49 %), valkoihoinen (100 %), nainen (71 %), ei koskaan tupakoinut (64 %), WHO PS 0 -luokituksen mukainen (45 %), WHO PS 1 -luokituksen mukainen (48 %), WHO PS 2 -luokituksen mukainen (7 %) ja adenokarsinooma-histologian mukaisesti hoidetut potilaat olivat adenokarsinoomaa (97 %). Kuudellakymmenellä potilaalla oli eksoni 19:n deleetio (65 %), 29 potilaalla L858R-substituutio (31 %), kun taas kahdella potilaalla kummallakin oli kasvain, jossa oli L861Q- tai G719X-substituutiomutaatio.

Hoidon keston mediaani oli 8,0 kuukautta. Tutkimuksen 1 tehotulokset on tiivistetty alla.

Taulukko 3 – Tutkimuksen 1 tehokkuustulokset

Tehokkuusparametri	BICR1-arviointi (n=106)2	Tutkijan arviointi (n=106)
Objektiivinen vastausprosentti3	50%	70%
(95% CI)	(41, 59)	(61, 78)
Täydellinen vastausprosentti	0.9%	1.9 %
Osittainen vasteaste	49 %	68 %
Vasteen keskimääräinen kesto (kk)	6.0	8.3
(95% CI)	(5.6, 11.1)	(7.6, 11.3)
1 BICR, Blinded Independent Central Review 2 17 potilasta, joilla ei ollut BICR:llä havaittua kohdeleesiota lähtötilanteessa, katsottiin ei-vastanneiksi 3 Määritetty RECIST v 1.1:n mukaan

Vastausprosentit olivat samankaltaisia potilailla, joiden kasvaimissa oli EGFR:n eksoni 19:n deletio ja eksoni 21:n L858R-substituutiomutaatio. Molemmilla potilailla, joiden kasvaimissa oli G719X-substituutiomutaatio, havaittiin kaksi osittaista vastetta, joiden vasteen kesto oli vähintään 2,8 kuukautta ja 5,6 kuukautta. Yksi kahdesta potilaasta, joiden kasvaimessa oli L861Q-substituutiomutaatio, saavutti myös osittaisen vasteen, jonka vasteen kesto oli vähintään 2,8 kuukautta.

Tutkimus 2

Tutkimuksen 1 tuloksia tuettiin satunnaistetun, monikeskustutkimuksen satunnaistetun, monikeskuksisen, avoimen tutkimuksen osajoukon eksploratiivisella analyysillä (tutkimus 2), joka suoritettiin potilailla, joilla oli histologialtaan etäpesäkkeistä adenokarsinoomaa aiheuttava NSCLC, ja jotka saivat hoitoa ensimmäisellä linjalla. Potilaat satunnaistettiin (1:1) saamaan IRESSAa 250 mg suun kautta kerran vuorokaudessa tai enintään 6 jaksoa karboplatiinia/paklitakselia. Tehokkuustuloksiin kuuluivat etenemisvapaa elossaoloaika (progression-free survival, PFS) ja objektiivinen vaste (objective response rate, ORR) BICR:n arvioimana.

Alaryhmäpopulaatioon kuului 186 potilasta 1217:stä (15 %), jotka määritettiin EGFR-positiivisiksi samalla kliinisessä tutkimuksessa tehdyllä määrityksellä kuin tutkimuksessa 1 käytettiin, ja joilla oli käytettävissä röntgenkuvat BICR:n retrospektiivistä arviointia varten. Tähän osajoukkoon kuului 88 IRESSA-hoitoa saanutta potilasta ja 98 karboplatiinia/paklitakselia saanutta potilasta.

Tämän osajoukon demografiset ja lähtötilanteen ominaisuudet olivat seuraavat: mediaani-ikä 59 vuotta, ikä 75 vuotta tai enemmän (7 %), ikä alle 65 vuotta (70 %), aasialaiset (100 %), naiset (83 %), jotka eivät koskaan tupakoinut (96 %), adenokarsinooman histologia (100 %) ja PS 0-1 (94 %).

Hoidon mediaanikesto IRESSAa saaneilla potilailla oli 9,8 kuukautta. PFS:n vaarasuhde suosi IRESSA-hoitoa saaneita potilaita, ja PFS:n mediaani oli 10,9 kuukautta IRESSA-hoitoa saaneilla potilailla ja 7,4 kuukautta karboplatiinia/paklitakselia saaneilla potilailla BICR:n mukaan arvioituna. Lisäksi objektiivisen vasteen osuus oli 67 % (95 % CI: 56, 77) IRESSA-hoitoa saaneilla potilailla ja 41 % (95 % CI: 31, 51) karboplatiinilla/paklitakselilla hoidetuilla potilailla BICR-arvioinnin perusteella. Vasteen keston mediaani oli 9,6 kuukautta IRESSAa saaneilla potilailla ja 5,5 kuukautta karboplatiinia/paklitakselia saaneilla potilailla.