International Normalized Ratio (INR) luotettava määritys on pakollinen suun kautta otettavan veren hyytymisenestolääkehoidon valvonnassa. INR:n määrittäminen perustuu WHO:n hyväksymään kalibrointimalliin . Attermann väitti äskettäin julkaistussa artikkelissaan, että INR-arvon epätarkkuus johtuu kalibrointimallin virheellisistä oletuksista . On ymmärrettävä, että muut tekijät vaikuttavat todennäköisesti INR:n luotettavuuteen paljon enemmän kuin vakiintuneen tilastollisen menetelmän virheet (taulukko 1). Haluamme tässä yhteydessä kommentoida Attermannin väitteitä.

WHO:n mallissa, kansainvälisellä herkkyysindeksillä (ISI) on keskeinen rooli. Ensimmäisen kansainvälisen vertailuvalmisteen (IRP) 67/40 ISI on määritelmän mukaan 1,0. Attermann väitti, että kaikkien muiden PT-järjestelmien, mukaan lukien kaikki toissijaiset kansainväliset standardit, ISI:tä ei tunneta, vaan se ainoastaan arvioidaan sisäänrakennetulla tilastollisella virheellä. WHO:n ohjeissa INR määritellään seuraavasti: ”Pitkäaikaista oraalista antikoagulanttihoitoa saavan potilaan tietylle plasma- tai kokoverinäytteelle arvo, joka lasketaan protrombiiniaikasuhteesta käyttäen protrombiiniaikajärjestelmää, jonka ISI on tiedossa, kaavan INR = (PT/MNPT)ISI mukaisesti”. Sana ”tunnettu” tässä määritelmässä ei tarkoita, että tilastollista epävarmuutta ei olisi, vaan viittaa siihen, että ISI-estimaatin on oltava tiedossa, jotta INR-arvo voidaan määrittää. Tämän määritelmän mukaan INR:ään liittyy sisäistä epävarmuutta. INRS ei siis ole tarkka vaan kliinisesti riittävän luotettava likiarvo. Edellä esitetty INR:n määritelmä vastaa Kirkwoodin antamaa määritelmää.

Attermann väitti, että INR olisi määriteltävä eri tavalla, nimittäin PT-suhteena, joka olisi saatu, jos samat plasmat olisi testattu ensimmäisellä IRP 67/40:llä manuaalisella kallistusputkimenetelmällä. Attermannin vaihtoehtoista INR-määritelmää ei voida käyttää päivittäisessä käytännössä, koska ensimmäistä IRP 67/40 -laitetta ei ole enää saatavilla. Lisäksi on ymmärrettävä, että ensimmäistä IRP 67/40 -laitetta ei ole koskaan käytetty potilaiden antikoagulaation optimaalisten tavoiteintensiteettien määrittämiseen. Terapeuttiset vaihteluvälit on määritetty kliinisissä tutkimuksissa, joissa on käytetty muita tromboplastiinireagensseja. Nämä reagenssit yhdistettiin sitten INR-asteikkoon ISI-kalibrointien avulla. INR-asteikon päätarkoitus on määritellä terapeuttiset alueet. Koska terapeuttiset alueet on määritetty useilla reagensseilla, jotka eroavat ensimmäisestä IRP 67/40 -reagenssista, ei ole tarkoituksenmukaista määritellä INR-arvoa ainoastaan PT-suhteen perusteella, joka olisi saatu ensimmäisellä IRP 67/40 -reagenssilla. IRP 67/40 oli vahvistettu mittariksi, jonka avulla voitiin verrata eri reagensseja kliinisessä käytännössä käytettyjen ISI-arvojen suhteen.

WHO:n kalibrointimallissa oletetaan, että normaaliarvojen suhde noudattaa samaa suhdetta kuin potilaiden suhde (eli yhteneväiset viivat). Käytännössä tämä oletus ei aina pidä paikkaansa. WHO:n ohjeiden mukaan ISI:n antaminen on hyväksyttävää, jos poikkeama mallista on enintään 10 % INR-alueella 2-4,5. Monikeskustutkimukset ovat osoittaneet, että poikkeamaa mallista ei esiinny kaikissa laboratorioissa eikä se ole sama kaikissa laboratorioissa. Näyttää siltä, että poikkeama mallista riippuu paikallisista olosuhteista tai henkilöstä, joka suorittaa manuaaliset hyytymisaikamääritykset. On viitteitä siitä, että oletus yhtenevistä viivoista pitää paikkansa nykyisen IRP:n osalta useimmissa kalibrointilaboratorioissa. Attermannin ehdotus kuvata kaikki PT-järjestelmien väliset suhteet ainoastaan potilaiden hyytymisaikojen avulla on näin ollen perusteeton ja epätoivottava ja johtaisi muihin ongelmiin. Ensimmäinen ongelma on se, että kaikki kalibrointisuhteet on laskettava uudelleen nykyisestä vertailutromboplastiinien sukupolvesta takaisin IRP 67/40:een. Tämä ei ole yksinkertainen lineaarinen kalibrointiketju, vaan myös shuntit on otettava huomioon. Esimerkiksi rTF/95:n ISI-kalibrointi on ollut tulosta samanaikaisista vertailuista RBT/90:n, OBT/79:n ja BCT/253:n kanssa. Jos ISI-kalibrointi korvattaisiin kalibroinnilla, joka perustuisi ainoastaan antikoaguloitujen potilaiden vereen, ei ole selvää, miten eri tromboplastiiniparien kaltevuuden ja leikkauspisteen kuvaamat suhteet voidaan yhdistää. Lisäksi pelkästään potilaiden hyytymisaikoihin perustuvan kaltevuuden epätarkkuus on paljon suurempi kuin sekä potilaiden että normaalien potilaiden hyytymisaikoihin perustuvan kaltevuuden epätarkkuus. Lasketun INR-arvon epätarkkuus olisi luultavasti paljon suurempi, jos se perustuisi vain potilaiden suhteisiin eikä yhdistettyihin potilaiden ja normaaliarvojen suhteisiin. Olisi vältettävä sellaisten vakiotromboplastiinien laatimista, joiden osalta oletus yhtenevistä linjoista ei pidä paikkaansa, ja tämä on ollut käytäntö WHO:n uuden seuraajan IRP:n viimeaikaisessa valinnassa. On myönnettävä, että paikallisessa kalibroinnissa, jossa käytetään lyofilisoituja plasmoja, ei-yhteensopivien linjojen osuus on hyvin korkea, kun tuoreiden plasmojen MNPT yhdistetään lyofilisoituihin epänormaaleihin plasmoihin . Tämä on erikoistapaus, joka voidaan selittää näiden kahden plasmatyypin erilaisella luonteella, eikä sitä pidä yleistää.

Attermannin ehdottamassa laajennetussa kalibrointimallissa erotetaan toisistaan mittausvirheet ja ”lineaarinen virhe” tai ”yhtälövirhe”. Olemme samaa mieltä siitä, että on olemassa ”lineaarisia” virheitä, jotka johtuvat yksittäisen potilaan tekijöiden ja PT-järjestelmän välisestä vuorovaikutuksesta. Emme ole samaa mieltä siitä, että ”lineaarisen virheen aliarviointi johtaa yleensä kaltevuuden yliarviointiin”. Kaltevuuden yliarviointi ortogonaalisella regressiolla tapahtuisi vain, jos yhtälön virhe liittyisi vain Y-mittaukseen. Kun kahdella eri järjestelmällä mitattuja protrombiiniaikoja suhteutetaan toisiinsa, yhtälön virhe ei kuitenkaan voi liittyä vain jompaankumpaan järjestelmään. Toisin sanoen ortogonaalinen regressio näyttää olevan paras malli arvioitaessa kahdella järjestelmällä määritettyjen log (PT) -arvojen välistä suhdetta, joissa on samanlainen kokeellinen virhe.

Toissijaisen standardin kalibrointiin, jossa käytetään yksittäisiä tuoreita plasma- tai verinäytteitä, suositellaan, että valitaan potilaiden näytteet, joiden INR-arvot ovat välillä 1,5-4,5 . On tarkoituksenmukaista sulkea pois näytteet, joiden INRS-arvo on alueen 1,5-4,5 ulkopuolella, koska ne ovat todennäköisesti peräisin stabiloimattomilta potilailta, mikä lisäisi ISI-kalibroinnin epätarkkuutta. Jos potilaiden näytteitä arvioidaan INRS:n perusteella, joka on laskettu pystysuoralla akselilla olevan PT-vertailujärjestelmän mittauksista, näytteet, joissa INR on korkea, ovat yleensä viivan yläpuolella ja näytteet, joissa INRS on alhainen, ovat yleensä viivan alapuolella. Tulevissa tutkimuksissa olisi tutkittava vaihtoehtoisia menettelyjä potilasnäytteiden valitsemiseksi ISI-kalibrointia varten.

Ulkopuoliset datapisteet määritellään pisteiksi, jotka ovat suhteellisen suurella etäisyydellä ortogonaalisesta regressiosuorasta, esim. etäisyydellä, joka on yli kolme standardipoikkeamaa suorasta. Jotkut tilastotieteilijät vastustavat outlierien poissulkemista, kun outlierille ei ole selitystä. Meidän mielestämme karkeat poikkeamat olisi poistettava, vaikka selitystä ei olisikaan saatavilla. Karkeat poikkeamat voivat johtua preanalyyttisistä tai kirjoitusvirheistä ja siten vääristää PT-järjestelmien välistä suhdetta.

Yhteenvetona voidaan todeta, että Attermannin ehdottama INR:n erilainen määritelmä johtaa erilaiseen kalibrointimalliin ja erilaisiin kalibrointiyhtälöihin. Olemme esittäneet perusteluja sille, miksi WHO:n ohjeissa esitetty INR:n määritelmä on realistisempi ja siksi se olisi säilytettävä.