Immuunitrombosytopenian geneettinen syy on epäselvä. Tämä tila ilmenee, kun elimistön oma immuunijärjestelmä toimii virheellisesti ja hyökkää elimistön kudoksia ja elimiä vastaan (autoimmuniteetti). Normaalisti immuunijärjestelmä tuottaa vasta-aineiksi kutsuttuja proteiineja, jotka kiinnittyvät tiettyihin vieraisiin hiukkasiin ja bakteereihin ja merkitsevät ne tuhottaviksi. Immuunitrombosytopeniassa immuunijärjestelmä tuhoaa epänormaalisti verihiutaleita ja tuottaa normaalia vähemmän verihiutaleita. Immuunitrombosytopeniaa sairastavat tuottavat vasta-aineita, jotka hyökkäävät normaaleja verihiutaleita vastaan. Verihiutaleet tuhoutuvat ja poistuvat elimistöstä, mikä johtaa näiden solujen puutteeseen sairastuneilla henkilöillä. Jotkut näistä vasta-aineista vaikuttavat myös luuytimen verihiutaleita tuottaviin soluihin (niin sanottuihin megakaryosyytteihin), mikä johtaa verihiutaleiden tuotannon vähenemiseen, jolloin verihiutaleiden määrä veressä vähenee entisestään.

Joillakin immuunitrombosytopeniaa sairastavilla henkilöillä epänormaalit immuunireaktiot voivat ajoittua samaan aikaan tiettyjen virusten tai bakteerien aiheuttaman infektion kanssa. Altistuminen näille vierasperäisille tunkeutujille voi laukaista elimistön taistelemaan infektiota vastaan, mutta immuunijärjestelmä hyökkää virheellisesti myös verihiutaleiden kimppuun.

Joillakin immuunitrombosytopeniaa sairastavilla henkilöillä on havaittu geneettisiä muutoksia (polymorfismeja) muutamissa geeneissä, ja ne voivat lisätä epänormaalien immuunireaktioiden riskiä. Näiden geneettisten muutosten osuus immuunitrombosytopenian kehittymisessä on kuitenkin epäselvä.

Kun tila johtuu elimistön omien immuunisolujen suorittamasta verihiutaleiden kohdennetusta tuhoamisesta, sitä kutsutaan primaariseksi immuunitrombosytopeniaksi. Bakteeri- tai virusinfektion jälkeistä immuunitrombosytopeniaa pidetään primaarisena, koska infektio laukaisee trombosyytti-spesifisen immuunireaktion, tyypillisesti ilman muita merkkejä tai oireita. Immuunitrombosytopenia voi kuitenkin liittyä muihin immuunijärjestelmän häiriöihin, kuten yleiseen muuttuvaan immuunipuutokseen, joka ilmenee, kun immuunijärjestelmän kyky suojata elimistöä vieraita hyökkääjiä vastaan on heikentynyt, tai muihin autoimmuunisairauksiin, kuten systeemiseen lupus erythematosukseen. Immuunitrombosytopeniaa voi esiintyä myös muiden verisairauksien yhteydessä, mukaan lukien krooninen lymfaattinen leukemia ja ihmisen immuunikatovirusinfektio (HIV). Kun immuunitrombosytopenia on muiden sairauksien piirre, tilasta käytetään nimitystä sekundaarinen immuunitrombosytopenia.