Krooninen stressi johtaa ennenaikaiseen immunosenesenssiin ja lisääntyneeseen tulehdukseen

Psykologinen stressi ja siihen liittyvät stressihormonit voivat vaikuttaa merkittävästi immunosenesenssiin. Immunosenessenssin ja stressiin liittyvien immunologisten muutosten välillä on uskomattomia yhtäläisyyksiä. Useimmat immunosenessenssin aikana havaitut solu- ja molekyylimuutokset ovatkin samanlaisia aikuisilla, jotka ovat kroonisen stressin alaisena tai pitkäaikaisen oraalisen tai suonensisäisen glukokortikoidihoidon aikana. Esimerkiksi stressaantuneilla aikuisilla on todettu merkittävää kateenkorvan involuutiota, heikentynyt T-solujen määrä ja toiminta, lisääntyneet luonnolliset tappajasolut (NK-solut) ja neutrofiilit, korkeammat plasman proinflammatoriset sytokiinit, lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja lyhentyneet telomeerit verrattuna stressittömiin henkilöihin . Nämä muutokset on yhdistetty lisääntyneeseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen stressaantuneilla henkilöillä. Useita ikään liittyviä patologioita on todellakin havaittu liiallisen GC-altistuksen jälkeen, mukaan lukien lihasten surkastuminen , osteoporoosi / hyperkalkemia , hyperglykemia / hyperlipidemia, ateroskleroosi, tyypin 2 diabetes ja vakava masennus .

Olemme aiemmin osoittaneet, että tiukasti terveeseen ikääntymiseen liittyy merkittävää psykologista stressiä. Erityisesti havaittiin, että tiukasti terveet iäkkäät henkilöt ovat stressaantuneempia, ahdistuneempia ja masentuneempia kuin nuoret aikuiset . Samanaikaisesti heillä oli lisääntynyt kortisoli : dehydroepiandrosteroni (DHEA) -suhde verrattuna nuoriin aikuisiin. DHEA:n heikentynyt eritys yhdessä kortisolin lisääntymisen kanssa johtaa imusolujen lisääntyneeseen altistumiseen GC-aktiivisuuden haitallisille vaikutuksille. Immuunijärjestelmän ja hormonitoiminnan välillä on tärkeä vuorovaikutus, ja lisääntyneen kortisoli : DHEA -suhteen havaittiin korreloivan vähentyneen T-solujen proliferaation ja heikentyneen solujen herkkyyden GC:lle. DHEA:lla on anti-GC-vaikutuksia, jotka voivat puskuroida tulehduksen ja oksidatiivisen stressin vaikutuksia . Tästä seuraa, että muuttuneet neuroendokriiniset toiminnot, erityisesti ne, jotka liittyvät hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais-akselin (HPA-akselin) aktivoitumiseen, voivat olla useiden immunosenessenssin piirteiden taustalla.

Varhaisemmissa töissä on ehdotettu mahdollisia yhteyksiä endokriinisen senesenssin ja immunosenessenssin välille, jolloin ikään liittyvät tulehdussytokiinien lisääntymiset vaikuttavat hormonien vapautumiseen ja päinvastoin ikääntymisen myötä tapahtuvat hormonaaliset muutokset vaikuttavat soluverkostoihin . Itse asiassa on jo pitkään tiedetty, että proinflammatoriset sytokiinit voivat helposti aktivoida HPA-akselin infektion aikana ja sytokiinin antamisen jälkeen . Tulehdussytokiinit vaikuttavat myös aktiivisen kortisolin systeemiseen tuotantoon inaktiivisesta kortisonista kortikosteroidi 11-beta-dehydrogenaasi-isotsyymi 1:n (11-β-HSD1) lisääntyneen ilmentymisen ja aktivoitumisen kautta. Muissa tutkimuksissa DHEA:n tuotannon ikään liittyvä väheneminen on yhdistetty seerumin kohonneisiin IL-6-pitoisuuksiin. GC:n suhteellinen ylijäämä, joka johtuu lisääntyneestä kortisoli : DHEA -suhteesta, saattaa liittyä tulehdusvanhenemisen kiihtyneisiin piirteisiin. Yksi kysymys on kuitenkin vielä vailla vastausta: miten näin voimakkaat anti-inflammatoriset hormonit (eli GC:t) edistävät tulehdusta? Ensinnäkin lisääntyneet GC-tasot johtaisivat vatsan rasvan lisääntymiseen (kuten ikääntymisen tai GC-hoidon aikana havaitaan) ja metabolisen oireyhtymän kehittymiseen. Adiposyytit ja tunkeutuvat makrofagit erittävät erilaisia adipokiineja (esim. IL-6, IL-18, leptiini ja TNF-α), jotka pääsevät verenkiertoon ja voivat siten edistää tulehdusta. Toiseksi kroonisesti kohonneet GC-pitoisuudet tekisivät immuunisoluista vastustuskykyisempiä steroideille. Ikään liittyvä hankittu steroidiresistenssi tekisi soluista huonosti reagoivia endogeenisten GC:iden anti-inflammatorisille vaikutuksille ja johtaisi siten perifeerisen tulehduksen lisääntymiseen.

Kroonisen stressin ja immunosenessenssin päällekkäisyydellä on merkittäviä haitallisia seurauksia iäkkäiden ihmisten terveydelle. Yksi yleinen kroonisen stressin malli ikääntymisen aikana on dementoituneen perheenjäsenen hoitaminen. Verrattuna ei-huoltajiin, henkilöt, jotka tarjoavat hoitoa puolisolle, jolla on aivohalvaus tai dementia, ilmoittavat enemmän tartuntatauteja , heillä on huonommat immuunivasteet influenssavirukselle , heillä on hidas haavan paraneminen , heillä on suurempi riski sairastua lievään verenpainetautiin ja heillä voi olla suurempi riski sairastua sepelvaltimotautiin . Nämä merkittävät kliiniset muutokset liittyvät varmasti siihen, että omaishoitajien suhteellinen kuolleisuusriski kasvaa yleisesti.

Krooninen stressi ikääntymisen aikana johtaa kiihtyvään immuunipuutokseen. Aiempi tutkimus osoitti, että IL-6 voi olla osallisena lisääntyneeseen sairastuvuuteen hoitavissa väestöissä . Pitkittäistutkimuksessa 6 vuoden ajan nämä kirjoittajat havaitsivat, että omaishoitajien keskimääräinen IL-6:n nousuvauhti oli noin neljä kertaa suurempi kuin ei-hoitajien. Iäkkäiden krooninen stressi on yhdistetty myös plasman CRP-tasojen lisäykseen . Miller ym. raportoivat hiljattain keskeisen proinflammatorisen transkriptiotekijän NF-κB:n lisääntyneestä ilmentymisestä aivokasvainpotilaiden omaishoitajien soluissa . Osoitimme aiemmin, että dementiapotilaiden iäkkäiden omaishoitajien T-solujen proliferaatio oli vähentynyt yhdessä kohonneiden kortisolitasojen kanssa verrattuna stressittömiin iäkkäisiin ihmisiin . Lisäksi hoitajien lymfosyytit olivat vastustuskykyisempiä GC:lle kuin ei-huoltajien. Yhdessä nämä tulokset viittaavat siihen, että krooninen stressi kiihdyttää tulehdusta ja johtaa T-solujen ennenaikaisiin vanhenemisominaisuuksiin.

Krooniseen stressiin ikääntyneillä on liitetty myös lisääntynyttä oksidatiivista stressiä. Vaikka oksidatiivista tulehdusta on käsitelty tässä yhteydessä fysiologisten toimintojen (myös immuunijärjestelmän toimintojen) ikään liittyvän heikkenemisen yhteydessä, on huomattava, että iäkkäillä, terveinä pysyvillä henkilöillä on samanlainen oksidatiivisen stressin taso kuin nuorilla aikuisilla , tai ainakin vertailukelpoinen antioksidanttinen puolustus. Näin ollen näyttää siltä, että elämäntapatekijöillä, kuten tupakoinnilla, istumisella ja psykologisella stressillä, on merkittäviä haitallisia vaikutuksia hapettumiseen . Useissa tutkimuksissa on raportoitu joko akuuttiin tai krooniseen psykologiseen stressiin liittyvistä lisääntyneistä oksidatiivisista merkkiaineista ihmisillä . On myös näyttöä lisääntyneestä oksidatiivisesta stressistä ja lyhyemmistä telomeereistä potilailla, joilla on vakava masennus ja kaksisuuntainen mielialahäiriö . Mielenkiintoista on, että mielialahäiriöt ja kaksisuuntainen mielialahäiriö ovat tyypillisesti liittyneet krooniseen matala-asteiseen tulehdukseen, mihin viittaavat plasman lisääntyneet proinflammatoristen sytokiinien ja akuutin vaiheen reaktanttien (esim. CRP) pitoisuudet . Vakava masennus (tai masennustilat) on varsin yleistä iäkkäissä väestöissä, ja stressiin liittyvä oksidatiivinen stressi voi siten johtaa solujen kiihtyneeseen vanhenemiseen ja korkeampaan tulehdusalttiuteen. Psykologisen stressin, masennuksen ja oksidatiivisen stressin yhdistävät taustatekijät ovat vielä hämärän peitossa, mutta ne saattavat osittain välittyä kortisoli : DHEA -suhteen lisääntymisestä.