- Mitä on hypoadrenalismi?
- Aivolisäkkeen rooli lisämunuaisen toiminnassa
- Mikä aiheuttaa hypoadrenalismia?
- Primäärinen hypoadrenalismi eli Addisonin tauti
- Sekundaarinen hypoadrenalismi eli ACTH-puutos
- Muut syyt
- Harvinaiset syyt
- Primääriseen hypoadrenalismiin liittyvät harvinaiset sairaudet
- Sekundaariseen hypoadrenalismiin liittyvät harvinaiset tilat
- Miten hypoadrenalismi etenee?
- Kuka sairastuu?
- Mitkä ovat hypoadrenalian oireet?
- Miten Addisonin tauti diagnosoidaan?
- Mitä muuta se voisi olla?
- Mitä kotilääkäri voi tehdä?
- Mitä voit tehdä itse?
- Mitä erikoislääkärisi voi tehdä?
- Mikä on todennäköinen lopputulos?
- Kuva 1: TT-kuva, jossa näkyy lisämunuaisen sisäinen verenvuoto, joka aiheuttaa hypoadrenalismia
- Kuva 2: Kylpyhuonekaapin sisältö potilaalla, jolla oli ACTH:n puutoksesta johtuva hypoadrenalismi
- Kuva 3: Tuberkuloosin aiheuttama Addisonin tauti
Mitä on hypoadrenalismi?
Munuaiset ovat kaksi pientä mutta erittäin tärkeää rauhasta, jotka sijaitsevat kumpikin munuaisten yläpuolella ja jotka tuottavat erilaisia hormoneja eli ”kemiallisia sanansaattajia”.
Munuaisten vajaatoimintaa kutsutaan hypoadrenalismiksi.
Monet hypoadrenalismin oireet johtuvat steroidihormoni kortisolin puutteesta, joka on mahdollisesti kuolemaan johtava puutos, jos sitä ei korjata.
Kumpikin lisämunuainen koostuu kahdesta osasta:
- ulkokehästä eli aivokuoresta
- ja sisemmästä ytimestä eli ydinytimestä eli ydinverisuonesta.
Kahdella osalla on erilliset hormonitoiminnot ja ohjausmekanismit.
Kortisolin tuotantoa aivokuorella ohjaa adrenokortikotropiinihormoni (ACTH), jota tuottaa aivojen tyvessä sijaitseva aivolisäke.
Aivolisäkkeen rooli lisämunuaisen toiminnassa
Tapa, jolla aivolisäke säätelee lisämunuaisen normaalia steroidihormonien tuotantoa, on ACTH:n erittyminen.
Jos lisämunuainen tuottaa liian vähän kortisolia, veressä on alhaisempi kortisolitaso. Aivolisäke aistii tämän, minkä vuoksi se lisää ACTH:n vapautumista, mikä puolestaan stimuloi lisämunuaiskuorta tuottamaan enemmän kortisolia.
Kääntäen, liian suuri määrä kiertävää steroidihormonia sammuttaa ACTH:n vapautumisen aivolisäkkeestä, mikä puolestaan vähentää lisämunuaisen steroidien tuotantoa.
Mikä aiheuttaa hypoadrenalismia?
Primäärinen hypoadrenalismi eli Addisonin tauti
Primäärinen hypoadrenalismi eli Addisonin tauti johtuu itse lisämunuaisten vajaatoiminnasta. Kyseessä on yleensä ”autoimmuunisairaus”, jossa immuunijärjestelmä tuottaa vasta-aineita, jotka hyökkäävät kehon kudoksiin viruksen tai bakteerin sijaan.
Addisonin taudissa vasta-aineet hyökkäävät lisämunuaiskuoren kimppuun aiheuttaen vaurioita ja arpeutumista. Lisämunuaiskuoren vasta-aineita voidaan havaita joidenkin potilaiden veressä.
Sekundaarinen hypoadrenalismi eli ACTH-puutos
Sekundaarinen hypoadrenalismi eli ACTH-puutoshypoadrenalismi johtuu aivolisäkkeen sairauksista, jotka johtavat sekundaarisena vaikutuksena lisämunuaisen vajaatoimintaan.
Muut syyt
Tuberkuloosi lisämunuaisissa voi myös aiheuttaa hypoadrenalismia. Tämä oli yleinen Addisonin taudin syy Britanniassa ennen 1900-lukua, ja se on edelleen merkittävä syy alikehittyneissä maissa.
Tuberkuloosi tuhoaa koko rauhasen, sekä aivokuoren että ydinjatkeen. Muissa elimissä, erityisesti keuhkoissa, on yleensä merkkejä tuberkuloosista.
Tuberkuloosin aiheuttama lisämunuaisten tuhoutuminen on peruuttamatonta, kun hormonipuutokset ovat kliinisesti havaittavissa.
Harvinaiset syyt
Monet harvinaiset sairaudet voivat vaikuttaa lisämunuaisiin. Yleensä vähintään 80 prosenttia molemmista lisämunuaisista on vaurioitunut, jotta puutokset tulevat kliinisesti havaittaviksi.
Primääriseen hypoadrenalismiin liittyvät harvinaiset sairaudet
- Adrenoleukodystrofia (perinnöllinen sairaus, jossa aivojen hermosäikeitä peittävä myeliinituppi eli ”eristys” katoaa, minkä lisäksi lisämunuainen rappeutuu).
- Amyloidoosi (harvinainen sairaus, jossa amyloidiksi kutsuttu epänormaali aine kerrostuu eri kudoksiin heikentäen niiden toimintaa).
- Bilateraalinen lisämunuaisen poisto (lisämunuaisten kirurginen poisto).
- Synnynnäinen lisämunuaisen liikakasvu (yleinen perinnöllinen sairaus, jossa entsyymivika aiheuttaa ongelmia lisämunuaisen steroidihormonien tuotannossa).
- Lääkkeet (esim. ketokonatsoli (Nizoral), metyraponi (Metopironi), mitotaani).
- Perinnöllinen glukokortikoidipuutos (ACTH-reseptorimutaatio).
- Hemokromatoosi.
- Verenvuoto – yleensä potilailla, jotka saavat antikoagulanttilääkkeitä tai joilla on verenmyrkytys (”verenmyrkytys”).
- HIV:n aiheuttama lisämunuaistulehdus.
- Metastaasit (syövän leviäminen toisesta kehon osasta.
- Sarkoidoosi.
Sekundaariseen hypoadrenalismiin liittyvät harvinaiset tilat
Tämä tarkoittaa lisämunuaisen vajaatoimintaa, joka johtuu aivolisäkkeeseen vaikuttavista syistä eikä suoraan lisämunuaisiin.
Aivolisäke säätelee lisämunuaisen kortisolituotantoa reagoimalla veren kortisolimäärään. Aivolisäke ei kuitenkaan pysty erottamaan luonnollista kortisolia lääkkeistä tai steroidivoiteista imeytyneestä synteettisestä steroidista.
Jos joku ottaa tällaista hoitoa, aivolisäkkeen ACTH-tuotanto vähenee ja sen seurauksena lisämunuaisen kuorikerroksen toiminta muuttuu suhteellisen passiiviseksi.
Jos steroidihoito lopetetaan äkillisesti, potilaalle voi tulla yhtäkkiä kortisolin puute, koska lisämunuaiselta kestää jonkin aikaa – viikkoja tai kuukausia – ennen kuin se saa jälleen täyden tuotantokykynsä takaisin.
Tästä syystä keskipitkä- tai pitkäaikaista steroidihoitoa saavia potilaita kehotetaan olemaan lopettamatta lääkkeiden ottamista yhtäkkiä.
Harvoin potilaat sairastuvat sairauksiin, jotka tuhoavat aivolisäkkeen. Mikä tahansa aivolisäkesairauden syy voi aiheuttaa ACTH-puutoksen.
Miten hypoadrenalismi etenee?
Autoimmuunisairaus Addisonin tauti on krooninen (eli pitkäaikainen), ja lisämunuaiskuoren vasta-aineita voidaan havaita henkilön veressä monta vuotta ennen kuin lisämunuaiskuoren vaurio on ilmeinen.
Ei ole näyttöä siitä, että hoidolla voitaisiin estää tätä autoimmuunihyökkäystä, joka voi vaikuttaa myös muihin elimiin samalla henkilöllä. Siten Addisonin tautia sairastavilla henkilöillä on kohonnut riski sairastua muihin elinkohtaisiin autoimmuunisairauksiin, kuten vitiligoon, autoimmuuniseen kilpirauhassairauteen, pernisiomaiseen anemiaan ja hypoparatyroidismiin.
Autoimmuunisairauksia sairastavilla potilailla on myös kohonnut riski sairastua keliakiaan.
Kuka sairastuu?
Primäärinen hypoadrenalismi on suhteellisen harvinaista, esimerkiksi Koillis-Themesin alueella (Isossa-Britanniassa) sitä esiintyy noin 6:lla 100 000:sta ihmisestä.
Paljon yleisempää on ACTH-puutos, joka johtuu kortisolin kaltaisten steroidien saannista esimerkiksi astman kaltaisten sairauksien vuoksi.
Kortisolia tarvitaan osana elimistön vastetta fyysiseen stressiin (esim. hätäleikkaukseen). Sairaan potilaan hypoadrenalian diagnosoinnin laiminlyönti voi johtaa kollapsiin ja kuolemaan.
Mitkä ovat hypoadrenalian oireet?
Oireiden alkaminen Addisonin taudissa on yleensä hienovaraista.
Potilaat tuntevat usein heikotusta ja huimausta, ja heillä esiintyy usein heikkoutta, väsymystä ja laihtumista. Vähintään 50 prosenttia potilaista valittaa epämääräistä vatsakipua tai muita suolisto-oireita.
Ihon lisääntynyt pigmentaatio (kuten rusketus) on yleistä Addisonin taudissa. Joillakin potilailla rusketus säilyy pitkään loman jälkeen. Tämä johtuu kohonneista ACTH-tasoista, jotka stimuloivat ihon pigmenttisoluja (melanosyyttejä).
Potilaat kärsivät toisinaan psyykkisistä ongelmista, kuten masennuksesta. Jotkut kärsivät nivel- ja lihaskivuista.
Hyvin harvoin lisämunuaisten verenvuoto (ks. kuva 1 liitteessä) aiheuttaa akuuttia voimakasta selkäkipua. Tätä oiretta on tutkittava erityisesti potilailla, jotka saavat veren hyytymistä ehkäiseviä antikoagulantteja, kuten varfariinia (esim. Marevan).
Joissain vaikeissa infektioissa, erityisesti meningokokin aiheuttamassa septikemiassa, voi esiintyä verenvuotoa lisämunuaiseen.
Kortisolin menetys johtaa hypotensioon (matala verenpaine), joka ei reagoi katekoliamiinihormoneihin ja lääkkeisiin (esim. noradrenaliini).
Miten Addisonin tauti diagnosoidaan?
Addisonin taudille on tyypillistä pigmentoituminen, joka näkyy erityisesti alttiilla tai traumatisoituneilla ihoalueilla, kuten rystysissä ja kyynärpäissä.
Toisinaan myös posken sisäseinämässä, johon usein pureudutaan, näkyy pigmentaatiota. Kaikki taudin puhkeamisen jälkeen aiheutetut arvet pigmentoituvat.
Potilailla voi olla myös merkkejä elinkohtaisesta autoimmuunisairaudesta. Näitä ovat esimerkiksi vitiligoksi kutsutut epänormaalin vaaleat iholaikut ja joskus merkkejä kilpirauhassairaudesta, kuten struuma (kaulan turvotus).
Verenpaineen säätely on epänormaalia vaikeassa kortisolin puutteessa.
Potilaalla voi esiintyä epänormaalia verenpaineen laskua seisomaan noustessa (ns. posturaalinen hypotensio).
Addisonin taudissa korkein verenpaine on yleensä alle 110 mmHg. Hyvin alhainen verenpaine on merkki siitä, että potilas on välittömässä vaarassa romahtaa.
Lääkäri, joka epäilee Addisonin tautia, tekee verikokeita. Potilailla, joilla on vaikea kortisolin ja siihen liittyvän aldosteronihormonin puutos, on usein matala natriumpitoisuus ja kohonnut kaliumpitoisuus. (Kalium voi kuitenkin olla normaali 40 prosentilla potilaista.) Myös korkea kalsiumtaso todetaan noin 10 prosentilla potilaista.
Joskus verensokeri on matala, vaikka tämä on harvinaista paitsi lapsilla tai potilailla, jotka ovat olleet pitkään aliravittuja, esimerkiksi suuren leikkauksen jälkeen.
Akuutin sairauden aikana alle 500 nmol/l:n kortisolitaso voi olla hypoadrenalismiin sopiva, kun taas alle 200 nmol/l:n taso on erittäin epänormaali ja tukee vahvasti diagnoosia. Taso 550 nmol/l tai yli sulkee diagnoosin pois.
Verenkuva osoittaa kohonneita eosinofiilejä (eräs valkosolutyyppi) ja saattaa paljastaa epänormaalin suuria punasoluja (makrosyyttejä) samanaikaisesti esiintyvän pernisioosin anemian vuoksi.
Verikokeista olisi määritettävä kilpirauhasen toiminta, B12-vitamiini, folaatti, rauta ja vasta-aineet muita elimiä vastaan (kilpirauhanen, mahalaukun parietaalisolut, endomysium) siihen liittyvien autoimmuunisairauksien tarkistamiseksi.
Erikoistutkimuksiin, jotka tavallisesti suorittaa endokriininen yksikkö, voi kuulua muiden lisämunuaishormonien, mukaan lukien ACTH:n, aldosteronin, plasman reniiniaktiivisuuden, noradrenaliini- ja lisämunuaishormonien ja Synacthen-testien mittaaminen.
Primäärisessä hypoadrenalismissa ACTH-taso on yleensä yli 80ng/l (korkea), koska aivolisäke pyrkii korjaamaan kortisolin puutetta lisäämällä lisämunuaisen stimulaatiota. Jos ACTH-puutos johtuu aivolisäkesairaudesta tai steroidisuppressiosta, ACTH-taso ei ole osoitettavissa (yleensä alle 10ng/l).
Synacthen-testeissä synteettinen ACTH ruiskutetaan laskimoon, minkä jälkeen otetaan verta kortisolivasteen mittaamiseksi. ”Pieni annos” (250 mikrogrammaa) tai ”lyhyt Synacthen-testi” on epänormaali missä tahansa hypoadrenalismia aiheuttavassa tapauksessa.
Korkeat Synacthen-annokset (1 mg), erityisesti useiden päivien aikana annettuna, saavat usein aikaan normaalin kortisolitason potilailla, joilla on ACTH:n puutos, kun taas primaarista hypoadrenalismia sairastavilla potilailla kortisolipitoisuus ei nouse.
Lisätutkimuksina tulisi ottaa rintakehän röntgenkuvaus tuberkuloosin toteamiseksi.
Joskus voidaan tehdä lisämunuaisten tietokonetomografia kalsiumkerrostumien (tuberkuloosin merkki) etsimiseksi. Myös tuberkuloosin ihotesti voidaan tehdä.
Mitä muuta se voisi olla?
Joidenkin potilaiden, joilla on diagnosoimaton Addisonin tauti, on virheellisesti diagnosoitu kärsivän vatsataudista, kuten umpilisäkkeen tulehduksesta.
Leikkauksen jälkeen voidaan päätyä oikeaan diagnoosiin, koska arpi muuttuu ruskeaksi ja umpilisäke on normaali.
Diagnoosin suurin ongelma on, että hypoadrenalismia ei yksinkertaisesti oteta huomioon. Kun hypoadrenalismi on varmistettu, saattaa esiintyä diagnostisia ongelmia, jotka liittyvät lisämunuaisen vajaatoiminnan perimmäiseen syyhyn. Tällöin saatetaan tarvita erikoislääkärin lisäkokeita syyn rajaamiseksi.
Mitä kotilääkäri voi tehdä?
Kotilääkäri voi ottaa verinäytteen elektrolyyttejä (suolatasapaino), munuaisten toimintaa ja kortisolitasoa varten.
Hydrokortisonikorvaus kortisolia varten voidaan aloittaa heti verinäytteen ottamisen jälkeen. Siitä tehdään lähete endokriiniseen erikoisyksikköön.
Mitä voit tehdä itse?
Hoito on lähes aina elinikäistä.
Hoidon laiminlyönti voi olla kohtalokasta, joten hypoadrenalismipotilaiden on noudatettava joitakin yksinkertaisia varotoimia.
Pääongelma on, että kortisolin tarve lisääntyy fyysisen stressin, esim. suuren leikkauksen aikana.
Kaikkien potilaiden olisi hyvä pitää mukanaan varoituskorttia, jossa mainitaan heidän tilansa ja selitetään, että he ovat riippuvaisia lisämunuaisen korvaushoidosta. Tämä voi pelastaa heidän henkensä, jos he joutuvat koomaan tai romahtavat.
Addisonin tautia sairastavien potilaiden tulisi myös pitää kotona tai lomalla ylimääräisiä tablettivarastoja sekä injektiopullo hydrokortisonia, jota he voivat pistää.
Kuka tahansa hoitohenkilökunta voi antaa tämän, jos potilas on tajuton tai kykenemätön ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä.
Mitä erikoislääkärisi voi tehdä?
Kortisolin paras korvaushoito on suun kautta otettava hydrokortisoni (esim. hydrokortonitabletit). Tämä on hyvin samanlainen kuin normaali kortisoli, ja taso on helposti mitattavissa verestä.
Kortisolin oikea taso voidaan tarkistaa ottamalla verinäytteet ennen päivän ensimmäistä hydrokortisonitablettia ja sen jälkeen säännöllisin ajoitetuin väliajoin tablettien jälkeen, jota kutsutaan ”hydrokortisonipäivän käyräksi”.
Näytteet tulisi ottaa alkuillasta.
Kortisolitaso pyritään pitämään korkeana aamulla (mutta enintään 1000 nmol/l) ja matalampana iltapäivällä ja illalla (100-300 nmol/l välillä).
Tämä jäljittelee elimistön normaalia kortisolitason vaihtelua päivän aikana. Tavallinen annos on 10 mg, joka otetaan herätessä, 5 mg ennen lounasta ja ennen ilta-ateriaa.
Muita kortikosteroideja voidaan käyttää, kuten kortisoniasetaattia, prednisolonia (esim. Deltacortril) ja deksametasonia.
Prednisolonin ja deksametasonin oikeaa annosta on kuitenkin vaikea arvioida. Tämä voi johtaa pitkäaikaisen steroidihoidon komplikaatioihin, kuten avaskulaariseen lonkkanekroosiin (lonkkanivelen muodostavan reisiluun pyöreän pään tuhoutuminen), osteoporoosiin, diabetes mellituksen pahenemiseen ja verenpainetautiin.
Kortisoniasetaatti on muunnettava elimistössä aktiiviseksi steroidiksi, ja muuntumisen tehokkuus voi vaihdella potilaskohtaisesti.
Useimmilla primaarista hypoadrenalismia sairastavilla potilailla on puute toisesta lisämunuaiskuoren hormonista nimeltä aldosteroni.
Tämä edellyttää korvaamista aldosteronin synteettisellä muodolla, jota kutsutaan fludrokortisoniksi (Florinef). Tavallinen annos on 100 mikrogrammaa yhtenä tablettina, joka otetaan herätessä.
Päähormoni, jota lisämunuaisten keskiosassa (medulla) tuotetaan, on adrenaliini (katekoliamiini), eikä sitä yleensä korvata, koska muita katekoliamiinihormoneja erittyy muualta sympaattisesta hermostosta (jonka osa lisämunuaisen medulla on).
Munuaiskuoren korvaushoitoa saavan on kaksinkertaistettava hydrokortisoniannos 48 tai 72 tunnin ajaksi, jos hänelle kehittyy sairaus, johon liittyy kuumetta tai lievää ripulia ja oksentelua.
Hydrokortisonipistos lihakseen (lihaksensisäisesti) tai laskimoon (laskimonsisäisesti) on tarpeen suuren sairauden tai leikkauksen aiheuttaman biologisen stressin vuoksi.
Kaikkea potilasta on seurattava vähintään kerran vuodessa endokriiniseen hoitoon erikoistuneella klinikalla, ja hänellä on oltava ympärivuorokautinen mahdollisuus saada erikoislääkärin neuvontaa ja hoitoa.
Mikä on todennäköinen lopputulos?
Asianmukaisella hoidolla ja seurannalla elinajanodote ja elämänlaatu ovat normaalit.
Kuva 1: TT-kuva, jossa näkyy lisämunuaisen sisäinen verenvuoto, joka aiheuttaa hypoadrenalismia
Kuvassa 1 esitetty potilas sai lisämunuaisen verenvuodon kahdeksan päivää suuren leikkauksen jälkeen.
Antikoagulantteja (”verenohennuslääkkeitä”) oli annettu estämään veritulppia suonissa leikkauksen jälkeen (syvä laskimotromboosi). Tärkein oire oli kipu selässä ja ylävatsassa.
Potilaalle kehittyi matala verensokeri 14 päivää leikkauksen jälkeen. Diagnoosi varmistui, kun seerumin kortisolitasoa ei voitu osoittaa ja vatsan tietokonetomografiassa näkyi suurentuneita lisämunuaisia (nuolet), joissa oli epänormaalin korkea signaalin voimakkuus, joka sopi veren läsnäoloon. (L tarkoittaa maksaa ja S pernaa).
Kuva 2: Kylpyhuonekaapin sisältö potilaalla, jolla oli ACTH:n puutoksesta johtuva hypoadrenalismi
Potilas lähetettiin hoitoon väsymyksen ja osoittamattoman kortisolitason vuoksi.
Tutkimuksissamme todettiin osoittamaton ACTH-taso. Kliinisiä viitteitä aivolisäkesairaudesta ei ollut, muut aivolisäkkeen hormonit olivat normaalit ja aivolisäkkeen magneettikuvaus oli normaali.
Potilas kiisti steroidien käytön, mutta käytti erilaisia ihovoiteita. Kun potilasta pyydettiin tuomaan kaikki voiteet sairaalaan, löytyi steroidipitoinen ihovoide (nuoli). Potilas oli käyttänyt tätä voidetta aknen hoitoon, ja voiteen sisältämät steroidit tukahduttivat ACTH:n.
Kolme kuukautta steroidivoiteen käytön lopettamisen jälkeen potilaan seerumin kortisolipitoisuus oli normaali ja vaste Short Synacthen -testiin oli normaali.
Kuva 3: Tuberkuloosin aiheuttama Addisonin tauti
Potilaalla oli oksentelua ja vatsakipuja useiden viikkojen ajan. Seerumin kortisoli ei ollut osoitettavissa ja plasman ACTH oli korkea.
Kuvassa 3A näkyy ihon rypytysten pigmentoituminen (nuoli).
Kuvassa 3B näkyy kyynärtaipeen laikukas pigmentoituminen (nuolet). Kuvassa näkyy myös potilaan verikokeiden letku.
Vatsan tietokonetomografiassa molemmat lisämunuaiset olivat suurentuneet ja sisälsivät kalsiumpilkkuja (3C, nuolet). Tämä viittaa vahvasti lisämunuaisiin vaikuttavaan tuberkuloosiin. Tuberkuloosin ihotesti oli vahvasti positiivinen.
Aloitettiin täydellinen tuberkuloosilääkitys. Tuberkuloosilääkkeet lisäävät hydrokortisonin hajoamista, minkä vuoksi veren hydrokortisonipitoisuuden huolellinen arviointi on välttämätöntä asianmukaisen korvaamisen kannalta. (Kuvat on esitetty potilaan täydellä suostumuksella).
Bhatia E, Jain SK, Gupta RK, Pandey R. Tuberkuloottinen Addisonin tauti: lisämunuaiskuoren toiminnan normalisoitumattomuus tuberkuloosilääkityksen jälkeen. Clin Endocrinol 1998; 48: 355-9.
Chew SL. Addisonin tauti. In: Handbook of Current Diagnosis and treatment. Eds, Pounder R and Hamilton M. Churchill Livingstone, London; 1995: s. 10-11.
Kaukinen K, Collin P, Mykkanen AH, Partanen J, Maki M, Salmi J. Keliakia ja autoimmuuniendokrinologiset häiriöt. Dig Dis Sci 1999; 44: 1428-33.
Laureti S, De Bellis A, Muccitelli VI, Calcinaro F, Bizzarro A, Rossi R, Bellastella A, Santeusanio F, Falorni A. Lisämunuaiskuoren autovasta-aineiden tasot korreloivat lisämunuaisen toimintahäiriön asteen kanssa henkilöillä, joilla on prekliininen Addisonin tauti. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3507-11.
Leong KS, Wallymahmed M, Wilding J, MacFarlane I. Kilpirauhasen toimintahäiriön ja Addisonin taudin kliininen esiintyminen nuorilla aikuisilla, joilla on tyypin 1 diabetes. Postgrad Med J 1999; 75: 467-70.
Viimeisin päivitetty 23.01.2011