D-vitamiinin myrkyllisyys, hyperkalsemia ja hyperkalsiuria
Hypervitaminoosi D:tä esiintyy, kun D-vitamiinia annetaan erittäin suuria annoksia suun kautta tai suurina ajankohtaisina annoksina tulehtuneelle iholle, tai lisääntyneen sisäsyntyisen tuotannon kautta useissa tautitiloissa (sarkoidoosi jne.). Kalsitriolin antamisesta aiheutuva myrkyllisyys on paljon todennäköisempää, koska se ohittaisi elimistön suojamekanismit, jolloin hyperkalsemia lopettaisi PTH:n erityksen ja estäisi munuaisten CYP27B1-aktiivisuuden. D-vitamiinin myrkyllisyydelle on ominaista erilaiset kliiniset ilmenemismuodot, joita ovat hyperkalsemia, hyperkalsiuria, ektooppiset kalkkeumat, hyperfosfatemia, munuaiskivet, polyuria ja polydipsia, hypertensio, anoreksia, pahoinvointi, oksentelu ja ummetus. Liiallinen auringolle altistuminen ei aiheuta oireista hyperkalsemiaa, mikä johtuu D3-previtamiinin hajoamisesta ihossa inaktiivisiksi steroleiksi (takysteroliksi ja lumisteroliksi) sekä säteilytetyn ihon melaniinituotannon suojaavasta vaikutuksesta, joka toimii luonnollisena aurinkosuojana. D-vitamiinin toksisia annoksia ei ole vahvistettu kaikissa ikäryhmissä. Vaikka D-vitamiinin myrkyllisyys ilmenee yleensä annettaessa yli 10 000 IU/vrk (250 μg/vrk) suuruisia päiväannoksia, kliinisessä WHI-tutkimuksessa todettiin nefrokalsinoosin lisääntynyttä esiintyvyyttä paljon pienemmillä D3-vitamiiniannoksilla (400-1000 IU/vrk, 10-25 μg/vrk), kun niitä annettiin yhdessä kalsiumlisien kanssa. Näin ollen toksisuuden seurantaa suositellaan, kun D-vitamiinia annetaan yli 50 μg/vrk (2000 IU/vrk) tai pienempiä annoksia kroonisesti yhdessä kalsiumlisien kanssa. D2- ja D3-vitamiinit aiheuttavat pidempiaikaista toksisuutta kuin 25(OH)D tai 1,25(OH)D, koska niiden lipidiliukoisuus on lisääntynyt, minkä vuoksi toksisuus voi pitkittyä jopa 18 kuukauteen asti .
Extrarenaalisella 1α-hydroksylaasilla on keskeinen rooli joissakin hyperkalsemiatiloissa. Todisteet 1,25(OH)2D:n ekstrarenaalisen tuotannon kliinisestä merkityksestä saatiin ensimmäisen kerran tutkimuksista, jotka koskivat sarkoidoosia sairastavaa anephrista potilasta, jolle kehittyi hyperkalsemia . Kun munuaisten 1α-hydroksylaasi on kalsiumin, lisäkilpirauhashormonin, FGF23:n ja fosfaatin mutta ei steroidien takaisinkytkennän alainen, ekstrarenaalinen makrofaagin 1α-hydroksylaasi on herkempi kortikosteroideille, mutta ei reagoi PTH:n tai fosfaatin säätelyyn . Hewisonin ja Adamsin ehdottamassa mallissa makrofagi, josta puuttuu 24-hydroksylaasi, välttyisi toiselta negatiiviselta takaisinkytkentämekanismilta, joka ohjaa 1,25(OH)2D:tä kohti inaktiivisia metaboliitteja . Hyperkalsemiaa voidaan odottaa esiintyvän 7-24 prosentilla potilaista, joilla on sarkoidoosi . Diffuusia keuhkosarkoidoosia sairastavien potilaiden viljeltyjen keuhkorakkulamakrofagien on osoitettu kykenevän tuottamaan 1,25(OH)2D:tä liikaa verrattuna vähemmän vakavaa tautia sairastavien potilaiden makrofageihin . Sarkoidoosin lisäksi hyperkalsemiaan ja kohonneisiin 1,25(OH)2D-pitoisuuksiin on yhdistetty muitakin granulomatoottisia sairauksia, kuten tuberkuloosia, lepraa, silikonin aiheuttamaa granulomatoosia sekä disseminoitunutta kandidiaasia ja muita sieniperäisiä granulomatoottisia sairauksia, kuten kokkidiomykoosia . Sekä Hodgkinin että non-Hodgkinin lymfooma on yhdistetty kohonneisiin 1,25(OH)2D-tasoihin . Tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että lymfoomasolu itsessään ei ehkä ole vastuussa lymfoomapotilailla havaitusta 1α-hydroksylaasiaktiivisuudesta, vaan pikemminkin siihen liittyvät makrofagit tuottavat 1,25(OH)2D:tä .
Raskauden ja estrogeenihoidon aikana on havaittu kohonneita 1,25(OH)2D-tasoja . Estrogeenit stimuloivat DBP:tä, ja sekä kokonais- että vapaat 1,25(OH)2D-pitoisuudet ovat koholla raskauden ja estrogeenihoidon aikana. Ainoastaan vapaan hormonin uskotaan olevan aktiivinen . Lisääntynyt 1,25(OH)2D voi lisätä raskauden aikana tapahtuvaa kalsiumin imeytymistä suolistosta, mikä on välttämätöntä kalsiumin saamiseksi kehittyvälle sikiön luustolle. D-vitamiinin metaboliaa raskauden aikana on tarkasteltu .
Idiopaattiselle hyperkalsiurialle, munuaiskivitaudin yleisimmälle muodolle, on ominaista kalsiumin hyperabsorptio, hyperkalsiuria ja normaali tai kohonnut 1,25(OH)2D-pitoisuus . Geneettisen hyperkalsiurian (GHS) muodostavien rottien hyperkalsiuriaa on tutkittu mallina ihmisen suoliston kalsiumin hyperabsorptio-olosuhteille. GHS-rotat, joilla on normaalit seerumin 1,25(OH)2D-pitoisuudet, ovat hyperabsorptivisia, ja niillä on normaalia suurempi määrä VDR:iä suolistossa, munuaisissa ja luussa. VDR:n ylössäätely liittyy Snail-geenituotteen alasäätelyyn ja päinvastoin normaalissa ja pahanlaatuisessa paksusuolen kudoksessa . Nämä tulokset antavat näyttöä siitä, että kohonnut VDR GHS-rotilla johtuu todennäköisesti derepressiosta, joka johtuu vähentyneestä Snailin sitoutumisesta VDR:n promoottoriin ja histoni H(3):n hyperasetylaatiosta . GHS-rotat ylireagoivat vaatimattomiin 1,25(OH)2D3-annoksiin säätämällä VDR-geenin ilmentymistä, mikä viittaa siihen, että GHS-rotat voivat olla alttiita seerumin 1,25(OH)2D3:n pienille vaihteluille, jotka voivat patologisesti vahvistaa 1,25(OH)2D3:n vaikutuksia kalsiummetaboliaan, jotka näin ollen edistävät hyperkalsiuriaa ja kivien muodostumista . Kuinka samanlainen tämä prosessi on ihmisen munuaiskivitaudin kanssa, ei ole vielä selvää.