Hyperhomokysteinemian malli: Primary Vascular Pathology-Microhemorrhage
Hyperhomokysteinemia (HHcy) on tunnustettu itsenäiseksi sydän- ja verisuoni- ja aivoverisuonisairauksien (Sudduth ym., 2013; Troen ym., 2008; Bostom ym., 1999) sekä Alzheimerin taudin (Oulhaj ym., 2010; Hooshmand ym., 2013) riskitekijäksi. Pelkästään plasman kohonneet homokysteiinipitoisuudet aiheuttavat kognitiivisia puutteita sekä hiiri- että rotta-malleissa (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Troen, 2005; Jadavji et al., 2012). HHcy voidaan saavuttaa geneettisesti tai ruokavaliota muuttamalla. Geneettisesti kystationiini-beeta-syntaasin (CBS) tai metyleenitetrahydrofolaattireduktaasin (MTHFR) geenien deleetio johtaa HHcyyn (Jadavji ym., 2012; Lentz ym., 2000; Mikael ym., 2009). HHcy luokitellaan lieväksi (12-30 μmol/l), keskivaikeaksi (30-100 μmol/l) tai vaikeaksi (>100 μmol/l) (Ernest ym., 2005). Hiirillä HHcy voidaan indusoida antamalla metioniinilla täydennettyä B6-, B12- ja B9-vitamiinipuutteista ruokavaliota 14 viikon tai 6 kuukauden ajan. Tämä ruokavalio saa aikaan sen, että 1 hiilen aineenvaihduntareitti tuottaa HHcyä, joka hajoaa minimaalisesti kysteiiniksi. 6-12 kuukauden ikäisillä hiirillä plasman homokysteiinipitoisuudet kohoavat merkittävästi sekä villityypin (WT) että APP/presenilin (PS1) hiirillä, kun niitä ruokitaan tällä ruokavaliolla (Sudduth ym., 2013, 2014). Lisäksi MTHFR-geenin tai CBS-geenin deleetio johtaa hiirillä HHcy:hen (Lentz ym., 2000; Chen ym., 2001; Devlin ym., 2004). Lopuksi hiirten Hcy-ravintolisäys voi johtaa lievään HHcyyn (Thampi ym., 2008).
Sudduth ym. (2014) havaitsivat APP/PS1-hiirillä, joilla oli keskivaikea HHcy, että HHcy ei vaikuttanut amyloidi beeta (Aβ) -pitoisuuksiin, mutta amyloidin laskeutuminen assosioitui enemmän verisuonistoon. Etuaivokuoren ja hippokampuksen parenkymaalisen amyloidin määrä väheni 50-60 % ja CAA:n määrä oli yli kaksinkertainen HHcy APP/PS1 -hiirillä verrattuna kontrolli APP/PS1 -hiiriin. Lisäksi APP/PS1-hiirten HHcy:llä näytti olevan additiivinen vaikutus käyttäytymishäiriöihin radiaalisen käsivarren vesilabyrintissä. Myös muut tutkimukset ovat osoittaneet hiirimalleissa, että HHcy ei muuta merkittävästi Aβ-tasoja (Bernardo ym., 2007; Zhuo ja Pratico, 2010). Tärkeää on, että nämä havainnot näyttävät siirtyvän ihmiseen, jossa plasman kohonneet homokysteiinipitoisuudet liittyivät lisääntyneeseen hippokampuksen atrofiaan riippumatta aivojen amyloiditaakasta (Choe ym., 2014).
Tämän luvun kirjoittamishetkellä on vielä huonosti ymmärretty perimmäinen mekanismi (tai mekanismit), jonka (joiden) avulla HHcy johtaa aivoverisuonipatologiaan ja kognitiiviseen heikentymiseen; tutkimukset ovat kuitenkin käynnissä. Ensisijaisesti keskitytään oksidatiiviseen stressiin ja tulehdusvasteeseen. Hiirillä, joilla on keskivaikea HHcy, on merkittävä proinflammatorinen vaste aivoissa, mikä ilmenee sytokiinien, kuten interleukiini (IL) 1β:n, tuumorinekroositekijä (TNF) α:n ja IL-6:n ilmentymisenä (Sudduth ym., 2013). Lisäksi, kun HHcy indusoitiin APP/PS1-hiirissä, neuroinflammatorinen tila näytti siirtyvän haavan korjaus/anti-inflammatorisesta tilasta proinflammatoriseen tilaan (Sudduth et al., 2014), mikä osoittaa, että HHcy on voimakas tulehdusärsyke.
MMP9 on kriittinen välittäjä hemorragiselle transformaatiolle aivojen iskeemisen tapahtuman jälkeen, WML:n muodostumiselle ja BBB:n hajoamiselle VCID:ssä (Klein ja Bischoff, 2011; Candelario-Jalil ym., 2011). MMP9:ää säätelevät myös proinflammatoriset sytokiinit IL-1b ja TNFα (Klein ja Bischoff, 2011; Loesch ym., 2010; Chakrabarti ym., 2006). MMP9 puolestaan säätelee näiden sytokiinien aktiivisia muotoja. MMP9-järjestelmän lisääntynyt ilmentyminen ja aktiivisuus yhdistettiin CAA:sta johtuvaan aivoverenvuotoon (Sudduth ym., 2014; Lee ym., 2005; Hernandez-Guillamon ym., 2012; Zhao ym., 2015).
Hallacoglu ym. (2011) kehittivät noninvasiivisen lähi-infrapunaspektroskopiamenetelmän, jonka avulla voidaan saada kvantitatiivisia, dynaamisia mittauksia absoluuttisesta aivojen hemoglobiinikonsentraatiosta ja hapen kylläisyydestä. Tämä menetelmä voi auttaa määrittämään mikrovaskulaarisen toimintahäiriön laajuuden VCID:ssä. Rotilla, joita ruokittiin ainoastaan folaatin puutteellisella ruokavaliolla, oli huomattavasti alhaisemmat oksyhemoglobiinin, hemoglobiinin kokonaispitoisuuden ja hemoglobiinin happikyllästeisyyden perusarvot. Siksi mikrovaskulaarinen poikkeavuus ja heikentynyt hapensaanti on mahdollinen kognitiivisen heikentymisen mekanismi HHcy:ssä.