Hyperekpleksian tiedetään johtuvan useista geeneistä, jotka koodaavat sekä pre- että postsynaptisia proteiineja. Esiintyvät oireet sekä perinnöllisyysmuodot vaihtelevat sen mukaan, mikä geeni on kyseessä.

GLRA1Edit

Ensimmäinen geeni, joka yhdistettiin lopullisesti hyperekpleksiaan, oli GLRA1. GLRA1-geeni koodaa glysiinireseptorin alfa-1-alayksikköä, joka yhdessä glysiinireseptorin beeta-alayksikön kanssa muodostaa synaptiset glysiinireseptorit. Inhibitoriset glysiinireseptorit ovat ligandi-portoituja kloridikanavia, jotka mahdollistavat nopeat vasteet aivorungossa ja selkäytimessä. Homomeerisilla glysiinireseptoreilla, jotka koostuvat yksinomaan alfa-1-alayksiköistä, on normaali ionikanavien elektrofysiologia, mutta ne eivät ole sidottuja synaptiseen risteykseen. Natiivien glysiinireseptorien oletetaankin olevan alfa-1- ja beeta-alayksiköiden heteromeerejä joko 3:2 tai 2:3-suhteessa.

Tässä heteromeerissä alfa-1-alayksiköiden uskotaan sitovan glysiiniä ja tekevän konformaatiomuutoksen, joka saa aikaan konformaatiomuutoksen pentameerissä, mikä saa ionikanavan avautumaan. Vaikka alun perin raportoitiin autosomaalisesti dominoivasta periytymisestä, on kuvattu vähintään yhtä paljon tapauksia, joissa periytyminen on autosomaalisesti resessiivistä. Toistaiseksi yleissääntönä on, että mutaatiot, jotka aiheuttavat rakenteellisesti normaaleja proteiineja, jotka eivät pysty sitomaan glysiiniä tai jotka eivät pysty kunnolla tekemään vaadittua konformaatiomuutosta, johtavat taudin dominoivaan muotoon, kun taas mutaatiot, jotka johtavat typistettyihin tai villisti epämuodostuneisiin alayksiköihin, joita ei pystytä integroimaan reseptoriproteiiniksi, johtavat resessiiviseen muotoon.

GLRBEdit

GLRB-geeni koodaa glysiinireseptorin beeta-alayksikköä. Beeta-alayksiköistä koostuvat homomeeriset glysiinireseptorit eivät avaudu vastauksena glysiinistimulaatioon, mutta beeta-alayksikkö on kuitenkin välttämätön reseptorin asianmukaisen lokalisoitumisen kannalta vuorovaikutustensa kautta gephyriinin kanssa, mikä johtaa reseptorien klusteroitumiseen synaptiseen rakoon. Sellaisenaan GLRB-geenin viat osoittavat autosomaalista resessiivistä periytymistä.

SLC6A5Edit

SLC6A5-geeni koodaa GlyT2-transportteria, joka on hermosolujen esisynaptinen glysiinin takaisinoton transporteri. Verrattuna GlyT1-transportteriin, jota esiintyy lähinnä gliasoluissa, GlyT2 auttaa ylläpitämään glysiinin korkeaa pitoisuutta glysiinin aksoniterminaalissa glyserergisissä neuroneissa. SLC6A5-geenin mutaatiot on yhdistetty hyperekpleksiaan autosomaalisesti resessiivisesti. Tämän geenin vikojen oletetaan vaikuttavan joko siirtäjän liittymiseen solukalvoon tai sen affiniteettiin siirtämiinsä molekyyleihin, joita se kuljettaa: natriumioneihin, kloridi-ioneihin ja glysiiniin. Mikä tahansa näistä vaikutuksista vähentäisi huomattavasti esisynaptisen solun kykyä tuottaa glysiinin vesikulaarisia suuria glysiinipitoisuuksia, jotka ovat välttämättömiä asianmukaisen glysiinineurotransmission kannalta. GPHN ja ARHGEF9 sisältyvät usein hyperekpleksian geneettisten syiden luetteloihin, mutta itse asiassa ne aiheuttavat paljon monimutkaisemman fenotyypin, joka eroaa huomattavasti klassisesta hyperekpleksiasta. Näin ollen niitä ei enää pidetä kausatiivisina geeneinä.

GPHNEdit

Geeni GPHN koodaa geeni GPHN:ää, joka on integraalinen kalvoproteiini, jonka uskotaan koordinoivan glysiinireseptoreita. Heterotsygoottinen mutaatio tässä geenissä on tunnistettu sporadisessa hyperekpleksiatapauksessa, vaikka kokeelliset tiedot eivät ole yksiselitteisiä sen suhteen, onko mutaatio patogeeninen. Gephyrin on välttämätön glysiinireseptorin klusteroitumiselle synaptisissa liitoskohdissa, koska se sitoo sekä glysiinireseptorin beeta-alayksikköä että solun sisäisiä mikrotubulusrakenteita. Gephyrin auttaa myös GABA-reseptorien klusteroitumisessa synapseissa ja molybdeenikofaktorin synteesissä. Monitoimisen luonteensa vuoksi sen ei oleteta olevan yleinen geneettinen hyperekpleksian lähde.

ARHGEF9Edit

Kollybistiiniä (ARHGEF9) koodaavan geenin (ARHGEF9) vian on osoitettu aiheuttavan hyperekpleksiaa yhdessä epilepsian kanssa. Koska ARHGEF9-geeni sijaitsee X-kromosomissa, tämä geeni osoittaa X-sidonnaista resessiivistä perinnöllisyyttä. Kollybistiiniproteiini vastaa asianmukaisesta gephyrinin kohdentumisesta, mikä on ratkaisevan tärkeää glysiini- ja GABA-reseptorien asianmukaisen lokalisoitumisen kannalta. Puutteet kollybistiinin toiminnassa johtaisivat glysiini- ja GABA-reseptorien keinotekoiseen puuttumiseen synaptisesta rakosesta.