KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Täsmällistä mekanismia, jolla tasimelteoni vaikuttaa terapeuttisesti Non24-potilailla, ei tunneta. Tasimelteon on melatoniinin MT1- ja MT2-reseptorien anagonisti. Näiden reseptorien ajatellaan osallistuvan vuorokausirytmin säätelyyn.

Farmakodynamiikka

HETLIOZ on MT1- ja MT2-reseptorien agonisti. HETLIOZilla on suurempi affiniteetti MT2-reseptoriin verrattuna MT1-reseptoriin. HETLIOZin runsaimmilla metaboliiteilla on alle kymmenesosa kantamolekyylin sitoutumisaffiniteetista sekä MT1- että MT2-reseptoreihin.

Farmakokinetiikka

HETLIOZin farmakokinetiikka on lineaarinen annoksilla, jotka vaihtelevat 3-300 mg:n välillä (0,15-15 kertaa suositeltu vuorokausiannos). HETLIOZin ja sen metaboliittien farmakokinetiikka ei muuttunut toistuvalla päivittäisellä annostelulla.

Absorptio

Oraalinen absoluuttinen hyötyosuus on 38,3 %. Tasimelteonin huippukonsentraatio (Tmax) esiintyi noin 0,5-3 tuntia paastoavan oraalisen annostelun jälkeen.

Kun tasimelteon annettiin runsasrasvaisen aterian yhteydessä, tasimelteonin Cmax-arvo oli 44 % alhaisempi kuin paastotilassa annettuna, ja Tmax-arvon mediaani oli viivästynyt noin 1,75 tuntia. Siksi HETLIOZ on otettava ilman ruokaa.

Jakaantuminen

Tasimelteonin näennäinen oraalinen jakaantumistilavuus vakaassa tilassa nuorilla terveillä koehenkilöillä on noin 59 -126 L. Terapeuttisissa pitoisuuksissa tasimelteoni sitoutuu noin 90 %:sti proteiineihin.

Aineenvaihdunta

Tasimelteoni metaboloituu laajasti. Tasimelteonin metabolia koostuu pääasiassa hapettumisesta useissa kohdissa ja oksidatiivisesta dealkylaatiosta, joka johtaa dihydrofuraanirenkaan avautumiseen, jota seuraa edelleen hapettuminen karboksyylihapoksi. CYP1A2 ja CYP3A4 ovat tärkeimmät isotsyymit, jotka osallistuvat tasimelteonin metaboliaan.

Fenolinen glukuronidaatio on tärkein faasin II metaboliareitti.

Pääasiallisilla metaboliiteilla oli 13-kertainen tai vähäisempi aktiivisuus melatoniinireseptoreissa verrattuna tasimelteoniin.

Eliminoituminen

Tasimelteonin oraalisen annon jälkeen 80 % kokonaisradioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja noin4 % ulosteeseen, jolloin keskimääräinen saanto oli 84 %. Alle 1 % annoksesta erittyi virtsaan kantayhdisteenä.

Tasimelteonin havaittu keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on 1,3 ± 0,4 tuntia. Päämetaboliittien keskimääräinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika ± standardipoikkeama vaihtelee välillä 1,3 ± 0,5-3,7 ± 2,2.

Kerta vuorokaudessa tapahtuva toistuva HETLIOZin annostelu ei johda muutoksiin farmakokineettisissä parametreissa eikä merkittävään kasaantumiseen tasimelteonista.

Tutkimukset erityisväestöissä

Iäkkäät

Iäkkäillä koehenkilöillä tasimelteonialtistus lisääntyi noin kaksinkertaiseksi verrattuna ei-ikäisiin aikuisiin.

Sukupuoli

Tasimelteonin keskimääräinen kokonaisaltistus oli naisilla noin 20-30 % suurempi kuin miehillä.

Rotu

Rodun vaikutusta HETLIOZille altistumiseen ei arvioitu.

Maksan vajaatoiminta

HETLIOZin 20 mg:n annoksen farmakokineettistä profiilia verrattiin kahdeksalla koehenkilöllä, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistemäärä ≥ 5 ja ≤ 6 pistettä), kahdeksalla koehenkilöllä, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistemäärä ≥ 7 ja ≤ 9 pistettä), ja 13 terveellä verrokilla. Tasimelteonialtistus suureni alle kaksinkertaiseksi henkilöillä, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta. Siksi annosta ei tarvitse säätää potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. HETLIOZia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C), eikä sitä suositella näille potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta

HETLIOZin 20 mg:n annoksen farmakokineettistä profiilia verrattiin kahdeksan koehenkilön kesken, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≤ 29 ml/min/1.73m²), kahdeksan koehenkilöä, joilla oli loppuvaiheen munuaistauti (ESRD) (GFR < 15 ml/min/1,73m²) ja jotka tarvitsivat hemodialyysiä, ja kuusitoista tervettä vertailukelpoista kontrollia. Tasimelteon CL/F:n ja munuaistoiminnan välillä ei ollut ilmeistä yhteyttä mitattuna joko arvioidulla kreatiniinipuhdistumalla tai eGFR:llä. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien henkilöiden puhdistuma oli 30 % pienempi, ja ESRD:tä sairastavien henkilöiden puhdistuma oli verrattavissa terveiden henkilöiden puhdistumaan. Annoksen säätäminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Tupakoitsijat (tupakointi on kohtalainen CYP1A2:n induktori)

Tasimelteonialtistus väheni noin 40 % tupakoitsijoilla verrattuna tupakoimattomiin .

Muiden lääkkeiden vaikutus HETLIOZiin

Lääkkeiden, jotka estävät CYP1A2:ta ja CYP3A4:ää, odotetaan muuttavan tasimelteonin metaboliaa.

Fluvoksamiini (voimakas CYP1A2:n estäjä): tasimelteonin AUC0-inf- ja Cmax-arvot kasvoivat 7-kertaisiksi ja 2-kertaisiksi, kun tasimelteonia annettiin yhdessä fluvoksamiinin 50 mg:n kanssa (6 päivän fluvoksamiinin 50 mg:n vuorokausihoidon jälkeen) .

Ketokonatsoli (voimakas CYP3A4:n estäjä): tasimelteonialtistus suureni noin 50 %, kun sitä annettiin samanaikaisesti ketokonatsoli400 mg:n kanssa (5 päivän ketokonatsoli 400 mg:n vuorokauden jälkeen) .

Rifampisiini (voimakas CYP3A4:n ja kohtalainen CYP2C19:n induktori): tasimelteonialtistus pieneni noin 90 %, kun sitä annettiin samanaikaisesti rifampisiini 600 mg:n kanssa (11 päivän rifampisiini 600 mg:n päivittäisen käytön jälkeen). Teho saattaa heikentyä, kun HETLIOZia käytetään yhdessä voimakkaiden CYP3A4-induktoreiden,kuten rifampiinin, kanssa.

HETLIOZin vaikutus muihin lääkeaineisiin

Midatsolaami (CYP3A4-substraatti): HETLIOZ 20 mg:n anto kerran päivässä 14 päivän ajan ei aiheuttanut merkittäviä muutoksia midatsolaamin tai 1-OH midatsolaamin Tmax-, Cmax- tai AUC-arvoissa. Tämä osoittaa, ettei tasimeleton indusoi CYP3A4:ää tällä annoksella.

Rosiglitatsoni (CYP2C8-substraatti): HETLIOZ 20 mg:n anto kerran päivässä 16 päivän ajan ei aiheuttanut kliinisesti merkitseviä muutoksia rosiglitatsonin Tmax-, Cmax- tai AUC-arvoissa 4 mg:n oraalisen annon jälkeen. Tämä osoittaa, ettei CYP2C8-induktiota tapahdu tällä annoksella.

Alkoholin vaikutus HETLIOZiin

Tutkimuksessa, johon osallistui 28 tervettä vapaaehtoista, annettiin yhdessä 20 mg:n HETLIOZ-annoksen kanssa kerta-annos etanolia (0,6 g/kg naisilla ja 0,7 g/kg miehillä). HETLIOZin jaetanolin additiivinen vaikutus joihinkin psykomotorisiin testeihin oli suuntaus.

Kliiniset tutkimukset

HETLIOZin teho ei-24-tuntisen uni-valverytmin häiriön (Non-24) hoidossa todettiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoispeitteisessä, plasebokontrolloidussa, monikeskuksisessa, rinnakkaisryhmiin perustuvassa, satunnaistetussa, rinnakkaisryhmiin perustuvassa, kaksoispeitteisessä, monikeskuksisessa, rinnakkaisryhmiin perustuvassa (tutkimukset1 ja 2) tutkimuksessa, jotka tehtiin täydellisesti sokeilla potilailla, joilla oli non-24.

Tutkimuksessa 1 84 potilasta, joilla oli Non-24 (keski-ikä 54 vuotta)satunnaistettiin saamaan HETLIOZ 20 mg tai lumelääkettä tuntia ennen nukkumaanmenoa,samaan aikaan joka yö enintään 6 kuukauden ajan.

Tutkimus 2 oli satunnaistettu vieroitustutkimus 20:llä potilailla, joilla oli Non-24 (keski-ikä 55 vuotta)ja jonka tarkoituksena oli arvioida HETLIOZ:n tehon säilymistä 12 viikon jälkeen. Potilaita hoidettiin noin12 viikon ajan HETLIOZ 20 mg:lla tuntia ennen nukkumaanmenoa samaan aikaan joka ilta. Potilaat, joilla melatoniinin huipputason laskettu aika (melatoniini-akrovaihe) tapahtui sisäänajovaiheen aikana suunnilleen samaan aikaan vuorokaudesta (toisin kuin odotettu päivittäinen viive), satunnaistettiin saamaan lumelääkettä tai jatkamaan hoitoa HETLIOZ 20 mg:lla 8 viikon ajan.

Tutkimuksessa 1 ja tutkimuksessa 2 arvioitiin potilaskohtaisesti kirjattujen päiväkirjojen avulla yöunien ja päiväunien kestoa ja ajoitusta. Tutkimuksen 1 aikana potilaspäiväkirjoja kirjattiin keskimäärin 88 päivän ajan seulonnan aikana ja133 päivän ajan satunnaistamisen aikana. Tutkimuksen 2 aikana potilaspäiväkirjoja kirjattiin keskimäärin 57 päivän ajan sisäänajovaiheen aikana ja 59 päivän ajan satunnaistetun peruuttamisvaiheen aikana.

Koska oireet, jotka liittyvät yöunen häiriöihin ja päiväväsymykseen, ovat Non-24-potilailla syklisiä, ja niiden vakavuus vaihtelee sen mukaan, missä määrin yksittäisen potilaan vuorokausirytmi on linjassa 24 tunnin vuorokauden kanssa (vähiten vakavaa, kun se on täysin linjassa, ja vakavinta, kun se on12 tuntia linjassa), yöunen kokonaiskestoaikaa ja päiväunien kestoa kuvaavat tehon päätetapahtumat perustuivat 25 prosenttiin niistä öistä, jolloin oli vähiten unta ja 25 prosenttiin niistä päivistä, jolloin päiväunien kestoaika oli suurin. Tutkimuksessa1 HETLIOZ-ryhmään kuuluvilla potilailla oli lähtötilanteessa keskimäärin 195 minuuttia yöunia ja 137 minuuttia päiväunia 25 prosentilla eniten oireita aiheuttavista öistä ja päivistä. HETLIOZ-hoito johti lumelääkkeeseen verrattuna merkittävään parannukseen molemmissa näissä päätetapahtumissa tutkimuksessa 1 ja tutkimuksessa 2 (ks. taulukko 2).

Taulukko 2: HETLIOZ 20 MG:n vaikutukset yöuniaikaan ja päiväuniaikaan tutkimuksessa 1 ja tutkimuksessa 2

Muutos lähtötilanteesta	Tutkimus 1		Tutkimus 2
	HETLIOZ 20 MG N=42	Placebo N=42	HETLIOZ 20 MG N=10	Placebo N=10
Yönaikainen nukkumisaika 25 %:lla eniten oireita aiheuttavista öistä (minuuttia)	50	22	-7	-74
Päiväuniaika 25 %:lla oireisimmista päivistä (minuuttia)	-49	-22	-9	50

Tutkimuksessa 1 tehtiin vasteanalyysi potilaista, joilla sekä ≥ 45 minuutin lisäys yöunissa että ≥ 45 minuutin vähennys päiväuniajassa: HETLIOZ-hoitoa saaneista potilaista 29 % (n=12) ja lumelääkettä saaneista potilaista 12 % (n=5) täytti responder-kriteerit.

HETLIOZin teho Non-24:n hoidossa saattaa heikentyä potilailla, jotka saavat samanaikaisesti beeta-adrenergisten reseptorien antagonisteja.

HETLIOZin teho saattaa heikentyä potilailla, jotka saavat samanaikaisesti beeta-adrenergisten reseptorien antagonisteja.