Tämä luku on merkityksellisin vuoden 2017 CICM Primary Syllabus -oppimäärän jakson F8(ii) kannalta, jossa odotetaan, että kokelaat osaavat ”kuvata hiilidioksidikuljetuksen veressä, mukaan lukien Haldane-ilmiö ja kloridisiirtymä”. Vaikka kukaan ei ole koskaan kysynyt CICM:n SAQ-kysymyksessä sanamuotoa ”mikä on Haldanen vaikutus?”, se on selvästi oikeudenmukainen kysymys, ja tenttiin osallistujien olisi odotettava osaavansa sen. Kuten useimmat tervejärkiset ihmiset, Haldane ei viitannut tähän asiaan nimellä ”minun efektini”, vaikka hän olisi selvästi voinut tehdä niin minimaalisella väärällä vaatimattomuudella, koska itse asiassa kokeessa käytettiin Haldanen omaa defibrinoitua verta.

Yhteenvetona:

Tebboul & Scheerenin (2017) tarjoama selitys ei ole mitenkään turhan rasvanpehmeä, ja heidän artikkelinsa on saatavana ilmaiseksi. Jos haluaa rasvaa ja hienouksia, voi siirtyä tähän Itiro Tyuman (1984) erinomaiseen katsaukseen. Vaikka se ei ole välttämätöntä, voi myös haluta lukea J.S. Haldanen alkuperäisen artikkelin, jossa hän oli kolmas kirjoittaja (Christiansen et al, 1914).

Haldane-ilmiön määritelmä

Tässä ei ole mitään muodollista määritelmää, mutta onneksi lähes jokainen aiheesta kirjoittanut kirjoittaja on kokenut tarpeelliseksi aloittaa artikkelinsa muutamalla johdantosanalla, jossa hän väistämättä yrittää määritellä tämän ilmiön tai ainakin tiivistää sen niin ytimekkäästi, että se mahtuu yhteen lauseeseen. Edustava määritelmä voisi siis olla:

”Haldane-ilmiö on fysikaalis-kemiallinen ilmiö, joka kuvaa veren lisääntynyttä kykyä kuljettaa hiilidioksidia alentuneen hemoglobiinikyllästeisyyden vallitessa.”

Vai jotakin sellaista. Todellisuudessa Haldanen efekti ja Bohrin efekti ovat saman molekyylimekanismin eri ilmauksia, jotka eivät liity mitenkään CO2:een (joka vain sattuu olemaan hengitysfysiologian kannalta kiinnostava ligandi). Todellisuudessa on olemassa lukuisia muita molekyylitoimijoita (protonit, epäorgaaniset ionit, kuten kloridi, orgaaniset fosfaatit, kuten 2,3-DPG), jotka sitoutuvat hapettomaan hemoglobiiniin suuremmalla affiniteetilla. Samalla näiden eri molekyylien sitoutuminen pyrkii vakauttamaan hemoglobiinimolekyylin hapettoman T-tilan, mikä vähentää sen affiniteettia happea kohtaan (tämä on periaatteessa Bohrin vaikutus). Jos siis oltaisiin uskollisia tosiasioille, olisi pakko myöntää, että molemmilla vaikutuksilla pitäisi oikeastaan olla sama määritelmä:

”Bohr-Haldane-ilmiö on fysikaalis-kemiallinen ilmiö, joka kuvaa muutoksia hemoglobiinin affiniteetissa sitoutua muuhun kuin happea sisältävään ligandiin, mikä johtuu hapen sitoutumisen hemoglobiiniin aiheuttamista konformaalisista muutoksista hemoglobiinitetrameerissa.”

Ei tämäkään ole kuitenkaan ihan niin sanottu. Eikä kukaan CICM-tutkinnon vastaanottajista olisi myöskään erityisen järkyttynyt, jos suosisi aiemmin mainittua hiilihappokeskeistä määritelmää. Haldanen ja Bohrin efektit erotetaan yleensä korkeakoulukirjallisuudessa toisistaan. Myös historiallisesti tenttiin suuntautuneissa opinto-oppaissa, kuten Brandisin The Physiology Viva -kirjassa, niitä käsitellään yleensä erillisinä ilmiöinä, luultavasti siksi, että niiden kliininen merkitys on hieman erilainen. Joka tapauksessa luultavasti pärjäisi hyvin, jos vain lainaisi Nunnin:

” the difference in the quantity of carbon dioxide carried, at constant PCO2, in oxygenated and deoxygenated blood”

Haldane effect due to CO2 carriage by deoxygenated haemoglobin

Tosiasiasta, että hiilidioksidi voi sitoutua aminohapkoihin muodostaen karbamiinihappoja ja karbamaattikonjugaattiemäksiä, on jo keskusteltu muualla. Kysymys kuuluu, mikä tekee punasolujen hemoglobiinista niin erityisen, ja miten tämä muuttuu, kun hemoglobiini hapetetaan?

Lyhyesti sanottuna:

• CO2 sitoutuu varauksettomaan N-terminaaliseen α-…aminoryhmiin hemoglobiinin sekä α- että β-alayksiköissä
• Haemoglobiinimolekyylin hem-rauta-atomin hapettuminen on heterotrooppinen allosteerinen modulaattori näille CO2:n sitoutumiskohteille, koska se saa aikaan konformaatiomuutoksen hemoglobiinin tetrameeriin (positiivinen kooperatiivisuus)

Tämän allosteerisen modulaation seurauksena, CO2:lla on suurempi affiniteetti hapettomaan T-tilaan kuin R-tilaan

• Tämän mekanismin osuus CO2:n kokonaiskuljetuksesta on 70 % Haldane-ilmiön vuoksi (Roughton, 1964) ja siten noin 10-15 % CO2:n kokonaiskuljetuksesta veressä.

Tämä riittää luultavasti hallitustyöskentelyyn, mutta jos todella halutaan uppoutua fysiologisten minuuttitietojen sumeilevaan suohon, Austen Riggsin artikkeli vuodelta 1988 toimii erinomaisena lähtökohtana. Kuten edellä mainittiin, ”vaikutus” ei rajoitu hiilidioksidiin, vaan se on ilmiö, johon liittyy myös hemoglobiinin sitoutuminen moniin muihin ionilajeihin. Esimerkiksi hapeton hemoglobiini on valtava huora protoneille. Veritilavuuden täydellinen hapettomaksi tekeminen (SaO2-arvoon 0 %) imee Nunnin mukaan (8. painoksen s. 155) niin paljon protoneja, että tilavuuden pH nousee 0,03:lla. Tämä on hieno tapa siirtyä seuraavaan kappaleeseen:

Haldane-ilmiö, joka johtuu hemoglobiinin lisääntyneestä puskuroinnista

Taas yhteenvetona:

• Jokaiseen hemoglobiini-tetrameerimolekyyliin kuuluu 38 varautunutta histidiinijäämää, joista neljä on kiinnittyneenä hem-ryhmään.
• Kunkin näiden histidiinijäämien dissosiaatiovakioon vaikuttaa heemin happipitoisuus

Tuloksena on, että kun heemi menettää happea, hemoglobiini-tetrameeri kokonaisuutena muuttuu emäksisemmäksi.

• Tämä poistaa vetyioneja liuoksesta (ts. puskuroi liuosta)
• Tämän vaikutus bikarbonaatin ja hiilihapon tasapainoon suosii hiilihapon muuttumista bikarbonaatiksi
• Siten hapen häviäminen hemoglobiinitetrameerista puskuroimalla lisää bikarbonaatin muodossa kulkeutuvan hiilidioksidin määrää

Tämän osuus Haldane-ilmiöstä on luultavasti vain noin 30 %. Se vaikuttaa myös osaltaan laskimoveren pH:n muutokseen. Laskimoveri olisi tavallisesti melko hapanta ylimääräisen hiilidioksidin vuoksi (6 mmHg enemmän kuin valtimoveri), mutta hapettoman hemoglobiinin puskurivaikutus palauttaa sen pH:n lähemmäs normaalia, niin että jotkut väittävät, että laskimoverinäytteet voivat turvallisesti korvata valtimoverinäytteet pH:n mittauksessa päivystyspotilailla.

Haldane-ilmiön seuraukset hiilidioksidin kokonaiskuljetukselle

Jälleen kerran on pakko katsoa tätä hiilidioksidin dissosiaatiokäyrän diagrammia.

Huomaa, että valtimo- ja laskimokarbamaattipitoisuuksien välillä on ero. Ero pysyy kuitenkin melko vakaana pitkin jatkumoa 10 mmHg:sta 80 mmHg:n CO2-pitoisuuteen. Aivan kuin todellisella PaCO2:lla ei olisi merkitystä. Näin on itse asiassa: ero valtimo- ja laskimokarbamaattikuljetuksen CO2:n välillä johtuu yksinomaan erosta hemoglobiinin hapetusasteessa. Toisinaan odotetaan, että näissä käyrästöissä tunnistetaan ”valtimopiste” ja ”laskimopiste”, jotka havainnollistavat, miten Haldane-ilmiö vaikuttaa (vähäiseen) eroon kokonaishiilidioksidipitoisuudessa valtimoveren ja laskimoveren sekoituksen välillä. Lyhyesti sanottuna, vaikka kokonaisero on vähäinen, Haldanen vaikutus aiheuttaa siitä yli kolmanneksen.

Katsotaan näitä hieman tarkemmin:

Tämä oppikirjoissa yleinen kaavio havainnollistaa, että jos veren happisaturaatio nousee, myös hiilidioksidin osapaine nousee, koska enemmän hiilidioksidia irtoaa sitoutuneista paikoista. Tarkemmin sanottuna, jos sekalaskimoverestä (SpO2 = 75 %) tulisi täysin hapetettua, PaCO2 nousisi 40:stä 46 mmHg:iin. Samalla CO2:n kokonaispitoisuus pysyisi samana. Jatkamalla linjaa edelleen oikealle huomataan, että jos laskimoveri jotenkin saataisiin täysin hapekkaaksi ilman, että sen hiilidioksidipitoisuus muuttuisi, PaCO2 nousisi 46 mmHg:stä noin 55 mmHg:iin.

Jos oltaisiin tarkkaavaisia, huomattaisiin, että tämän ilmiön, jos se vaikuttaisi hyödyllisellä tavalla hengitykseen, pitäisi tapahtua hyvin pienessä ajassa, joka on suurin piirtein sama kuin punasolujen kapillaarissa viettämä aika. Jos se kestäisi yhtään kauemmin, tuloksena olisi vain hiilidioksidilla rikastunut valtimoverenkierto. Onneksi, kuten Klocken (1973) kevyesti väritetty kuvaaja osoittaa, koko prosessi tapahtuu sekunnin kymmenesosissa:

.