PUOLISET HAITTAVAIKUTUKSET

Seuraavat tärkeät haittavaikutukset on kuvattu alla ja muualla pakkausselosteessa:

• Haimatulehdus
• Sydämen vajaatoiminta
• Hypotensio
• Ketoasidoosi
• Akuutti munuaisvaurio ja munuaistoiminnan heikkeneminen
• Uroosi ja pyelonefriitti
• Hypoglykemia. insuliinin ja insuliinin eritystä edistävien aineiden samanaikaisen käytön yhteydessä
• Perineumin nekrotisoiva faskiitti (Fournier’n gangreeni)
• Sukupuolielinten mykoottiset infektiot
• Yliherkkyysreaktiot
• Lisääntynyt matalien-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C)
• Vaikea ja invalidisoiva niveltulehdus
• Bullous Pemphigoid

Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset

Koska kliiniset tutkimukset tehdään hyvin erilaisissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten määriä ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin määriin, eivätkä ne välttämättä vastaa käytännössä havaittuja määriä.

Empagliflotsiini ja linagliptiini

Yhtäaikaisesti annetun empagliflotsiinin (vuorokausiannos 10 mg tai 25 mg) ja linagliptiinin (vuorokausiannos 5 mg) turvallisuutta on arvioitu yhteensä 1363:lla tyypin 2 diabetesta sairastavalla potilaalla, joita on hoidettu aktiivikontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa enintään 52 viikon ajan. Yleisimmät haittavaikutukset empagliflotsiinin ja linagliptiinin samanaikaisen annon yhteydessä näiden tutkimusten yhdistettyjen analyysien perusteella on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1: Haittavaikutukset, joita raportoitiin ≥5 %:lla empagliflotsiinilla ja linagliptiinilla hoidetuista potilaista

	GLYXAMBI 10 mg/5 mg n=272	GLYXAMBI 25 mg/5 mg n=273
	n (%)	n (%)
Virtsatieinfektioa	34 (12.5)	31 (11.4)
Nasofaryngiitti	16 (5.9)	18 (6.6)
Ylempien hengitysteiden infektio	19 (7.0)	19 (7.0)
aMääritelty haittavaikutusryhmä, mukaan lukien muun muassa virtsatieinfektio, oireeton bakteriuria, kystiitti

Empagliflotsiini

Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥2 %:lla empagliflotsiiniä saaneista potilaista ja jotka esiintyivät yleisemmin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla, sisältyivät (10 mg:n, 25 mg:n ja lumelääkkeen): Virtsatieinfektio (9.3 %, 7,6 % ja 7,6 %), naisen sukupuolielinten mykoottiset infektiot (5,4 %, 6,4 % ja 1,5 %), ylähengitystieinfektio (3,1 %, 4,0 % ja 3,8 %), lisääntynyt virtsaaminen (3,4 %, 3,2 % ja 1,0 %), dyslipidemia (3,9 %, 2,9 % ja 3,4 %), niveltulehdusoireet (2,4 %, 2,3 % ja 2.2 %), miesten sukupuolielinten mykoottiset infektiot (3,1 %, 1,6 % ja 0,4 %) ja pahoinvointi (2,3 %, 1,1 % ja 1,4 %).

Janoa (mukaan lukien polydipsia) raportoitiin 0 %:lla, 1,7 %:lla ja 1,5 %:lla lumelääkkeellä, 10 mg:n ja 25 mg:n empagliflotsiinilla vastaavasti.

Empagliflotsiini aiheuttaa osmoottista diureesia, joka voi johtaa verisuonensisäiseen tilavuuden supistumiseen ja tilavuuden vähenemiseen liittyviin haittavaikutuksiin.

Linagliptiini

Haittavaikutuksia, joita raportoitiin ≥2 %:lla 5 mg:n linagliptiinilla hoidetuista potilaista ja yleisemmin kuin lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla, olivat muun muassa seuraavat: nenänielutulehdus (7.0 % ja 6,1 %), ripuli (3,3 % ja 3,0 %) ja yskä (2,1 % ja 1,4 %).

Muut haittavaikutukset, joita raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa linagliptiini-monoterapian hoidossa, olivat yliherkkyys (esim, nokkosihottuma, angioedeema, paikallinen ihon hilseily tai keuhkoputkien hyperreaktiivisuus) ja myalgia.

Kliinisessä tutkimusohjelmassa haimatulehdusta raportoitiin 15,2 tapausta 10 000 potilasvuoden altistusta kohti hoidettaessa linagliptiinilla verrattuna 3,7 tapaukseen 10 000 potilasvuoden altistusta kohti hoidettaessa vertailuaineella (plasebo ja aktiivinen vertailuaine, sulfonyyliurea). Kolme ylimääräistä haimatulehdustapausta raportoitiin viimeisen annetun linagliptiiniannoksen jälkeen.

Hypoglykemia

Taulukossa 2 on yhteenveto empagliflotsiiniä ja linagliptiinia saaneiden potilaiden raportoimista hypoglykemioista 52 viikon hoitojakson aikana.

Taulukko 2 Overalla- ja vakavienb hypoglykeemisten haittavaikutusten esiintyvyys

Add.on to Metformin (52 viikkoa)	GLYXAMBI 10 mg/5 mg (n=136)	GLYXAMBI 25 mg/5 mg (n=137)
Yleisvaikutukset (%)	2.2%	3.6%
Seurava (%)	0%	0%
aYleiset hypoglykemiatapahtumat: plasman tai kapillaarisen verenkierron glukoosipitoisuus alle tai yhtä suuri kuin 70 mg/dl tai apua vaativa bSeurava hypoglykemiatapahtuma: apua vaativat verensokerista riippumatta

Laboratoriokokeet

Empagliflotsiini ja linagliptiini

Empagliflotsiini- ja linagliptiiniyhdistelmällä hoidettujen potilaiden laboratoriolöydösten muutoksiin kuului kolesterolin ja hematokriitin nousu lähtötasoon verrattuna.

Empagliflotsiini

Matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin (LDL-C)

Matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin (LDL-C)

annokseen liittyvää nousua havaittiin empagliflotsiinilla hoidetuilla potilailla. LDL-C nousi 2,3 %, 4,6 % ja 6,5 % potilailla, joita hoidettiin lumelääkkeellä, empagliflotsiini 10 mg:lla ja empagliflotsiini 25 mg:lla . Keskimääräisten lähtötason LDL-C-pitoisuuksien vaihteluväli oli 90,3-90,6 mg/dl kaikissa hoitoryhmissä.

Hematokriitin nousu

Keskimääräinen hematokriitti laski 1,3 % lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla ja nousi 1,3 %:lla 10 mg:lla hoidetuilla potilailla 2,8 %:lla ja 25 mg:lla hoidetuilla 25 mg:n empagliflotsiinilla hoidetuilla 2,8 %:lla. Hoidon lopussa 0,6 %:lla, 2,7 %:lla ja 3,5 %:lla potilaista, joiden hematokriitti oli alun perin viitealueella, oli viitealueen ylärajan ylittävät arvot lumelääkkeellä, empagliflotsiini 10 mg:lla ja empagliflotsiini 25 mg:lla.

Linagliptiini

Happohapon nousu

Laboratorioarvojen muutokset, joita esiintyi useammin linagliptiiniryhmässä ja ≥ 1 % enemmän kuin lumelääkeryhmässä, olivat virtsahapon nousu (1.3 % plaseboryhmässä, 2,7 % linagliptiiniryhmässä).

Lipaasin nousu

Linagliptiinilla tehdyssä plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joka tehtiin tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla, joilla oli mikro- tai makroalbuminuria, havaittiin keskimääräistä 30 %:n nousua lipaasipitoisuuksissa lähtötilanteesta 24 viikkoon verrattuna keskimääräiseen 2 %:n laskuun plasebo-ryhmässä. Yli 3 kertaa normaalin ylärajan ylittäviä lipaasipitoisuuksia todettiin 8,2 %:lla potilaista verrattuna 1,7 %:iin linagliptiini- ja lumelääkehaarassa.

Kokemukset markkinoille tulon jälkeen

Linagliptiinin ja empagliflotsiinin myyntiluvan myöntämisen jälkeisen käytön aikana on todettu lisähaittavaikutuksia.

Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti epävarmasti kokoisesta populaatiosta, niiden esiintymistiheyttä ei yleensä ole mahdollista arvioida luotettavasti eikä syy-yhteyttä lääkealtistukseen voida todeta.

• Akuutti haimatulehdus, mukaan lukien kuolemaan johtava haimatulehdus
• Ketoasidoosi
• Urosepsis ja pyelonefriitti
• Perineumin nekrotisoiva faskiitti (Fournier’n gangreeni)
• Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien anafylaksia, Angioedeema ja eksfoliatiiviset ihosairaudet
• Vaikea ja invalidisoiva niveltulehdus
• Bulloinen pemfigoidi
• Ihoreaktiot (esim.g., ihottuma, nokkosihottuma)
• Suun haavaumat, stomatiitti
• Rhabdomyolyysi

Lue koko FDA:n määräämä informaatio Glyxambi-valmisteesta (empagliflotsiini- ja linagliptiinitabletit)