Tohtori Sanchari Sinha Dutta, Ph.D.Arvostellut Lois Zoppi, BA

Ikäännyttäminen määritellään elimistön fysiologisten toimintojen asteittaiseksi heikentymiseksi. Solujen vaurioituneiden tuotteiden kertyminen ajan myötä on johtava syy ikääntymiseen. Iho, joka on kehon uloin suojapeite, altistuu usein sekä sisäisille että ulkoisille ikääntymistä aiheuttaville tekijöille.

Ihon ikääntymiselle tyypillisiä piirteitä ovat ryppyjen muodostuminen, ihon kuivuminen, ihon paksuuden väheneminen, ihon kimmoisuuden heikkeneminen, iho- ja orvaskeden surkastuminen, orvaskeden solujen lisääntymisnopeuden aleneminen ja solujen vanheneminen. Ulkoisia tekijöitä, jotka pääasiassa edistävät ihon ikääntymistä, ovat auringonvalo, UV-säteily, kemikaalit, saasteet ja tupakointi.

Ulkoisten ärsykkeiden lisäksi endogeenisiin prosesseihin, jotka käynnistävät ikääntymisprosessin, kuuluvat liiallinen vapaiden radikaalien tuotanto, ydin- ja mikokondriogeenien mutaatio, solujen vanheneminen, telomeerien lyheneminen, vähentynyt solujen proliferaatio ja heikentynyt immuunijärjestelmän toiminta. Viime vuosina monet tieteelliset tutkimukset ovat paljastaneet, että myös pitkälle edenneet glykaation lopputuotteet (AGE:t) kuuluvat ihon ikääntymisen keskeisiin osatekijöihin.

Nuorempi iho ja ihon ikääntyminen kaavio. Image Credit: Designua /

Advanced Glycation End Products

AGE:iden muodostuminen on hyvin monimutkainen prosessi, johon liittyy spontaani ei-entsymaattinen reaktio nimeltä glykaatio. Glykaatio on pelkistävän sokerin ja proteiinien, lipidien ja nukleiinihappojen välinen reaktio, jossa pelkistävän sokerin reaktiiviset karbonyyliryhmät reagoivat proteiinien vapaiden aminoryhmien kanssa muodostaen epävakaan Schiffin emäksen. Schiffin emäksen ylimääräinen uudelleenjärjestäytyminen johtaa vakaampien Amadori-tuotteiden muodostumiseen, jotka ovat periaatteessa ketoamiineja tai fruktosamiineja. Nämä palautuvat reaktiotuotteet käyvät myöhemmin läpi palautumattomia hapettumis-, polymerisaatio-, dehydraatio- ja ristisilloitusreaktioita tuottaen AGE:itä.

Näiden AGE:iden asteittainen kertyminen elimistöön on ikääntymisprosessin tunnusmerkki ihmisillä, eläimillä ja muilla organismeilla. Yleisimmin ihossa esiintyviä AGE:itä ovat karboksimetyylilysiini, karboksietyylilysiini, pentosidiini, metyyliglyoksaali ja glyoksaali, glukosepaani ja fruktoosi-lysiini. AGE-reseptorit ilmentyvät yleensä epidermiksessä ja dermiksessä, ja on havaittu, että ilmentyminen on suurempaa auringolle altistuneilla ihoalueilla kuin auringolta suojatuilla alueilla.

AGE:t ja ihon vanheneminen

AGE:iden kertymistä ihoon on havaittu sekä diabeteksessa että kronologisen vanhenemisen aikana. Proteiinit, joilla on hidas vaihtumisnopeus, kuten kollageeni I ja IV, sekä pitkäikäiset proteiinit, kuten fibronektiini, ovat ensisijaisia glykaatioreaktion kohteita ihossa. Lisäksi AGE:iden liiallinen kerrostuminen auringolle altistuneilla ihoalueilla viittaa siihen, että auringon säteilyllä, erityisesti UV-säteilyllä, voi olla tärkeä rooli AGE:iden muodostumisessa.

Auringonvalon lisäksi muita ulkoisia tekijöitä, jotka ovat vastuussa AGE:iden lisääntyneestä muodostumisesta ja kerrostumisesta ihossa, ovat tupakointi ja ruokavalio. AGE:iden määrä ruoassa riippuu pääasiassa valmistustavasta. Esimerkiksi paistetut elintarvikkeet sisältävät enemmän AGE:itä kuin keitetyt elintarvikkeet. Noin 10-30 % nautituista AGE:istä imeytyy elimistöön ja voi osallistua ihon ikääntymiseen.

Mekaanisesti AGE:t voivat reagoida proteiinien, lipidien ja nukleiinihappojen kanssa ja muuttaa niiden normaalia fysiologista toimintaa. Sitouduttuaan reseptoreihinsa AGE:t voivat myös laukaista signaalireittien kaskadin, joka johtaa solujen vähentyneeseen proliferaatioon, lisääntyneeseen solujen vanhenemiseen ja apoptoosiin, vähentyneeseen solunulkoisen matriksin synteesiin, lisääntyneeseen vapaiden radikaalien ja pro-inflammatoristen välittäjäaineiden muodostumiseen jne. Kaikki nämä prosessit voivat mahdollisesti vaikuttaa ihon ikääntymiseen.

Strategiat AGE:iden hallitsemiseksi

Koska autofluoresenssi on AGE:iden luontainen ominaisuus, ihon fluoresenssin mittaaminen on tehokas menetelmä AGE-kertymien havaitsemiseksi ihossa. Tutkimuksissa on havaittu, että ihon fluoresenssi korreloi positiivisesti monien ikääntymiseen liittyvien sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien, munuaissairauksien, makuladegeneraation ja yleisen kuolleisuuden kanssa. Koska AGE:t vaikuttavat merkittävästi ikääntymiseen liittyviin häiriöihin, myös ihon vanhenemiseen, tarvitaan tehokkaita strategioita/interventioita niiden kertymisen estämiseksi tai ainakin hallitsemiseksi elimistöön. Tältä osin tehokkaimpiin strategioihin kuuluvat jo muodostuneiden AGE:iden poistaminen elimistöstä hajottamalla glykoituneita proteiineja, AGE:iden muodostumisen estäminen ja AGE-välitteisen signaalikaskadin vastustaminen.

AGE:iden muodostumisen estäminen – aminoguanidiinin, nukleofiilisen hydratsiinin, tiedetään ehkäisevän AGE:iden muodostumista sitomalla varhaisten glykoitumistuotteiden, kuten karbonyylivälituotteiden, muodostumista. Sillä on kuitenkin monia haitallisia sivuvaikutuksia, eikä sillä ole vaikutusta pitkälle edenneisiin glykaatiotuotteisiin. Toinen tällainen yhdiste on pyridoksamiini, joka on osoittanut hyviä tuloksia vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui diabeettista neuropatiaa sairastavia potilaita. Tämän yhdisteen tiedetään estävän pitkälle edenneen glykoitumisen tuotteita.

Glykoituneiden proteiinien hajoaminen

Kemialliset yhdisteet, kuten ALT-711, N-fenasyylitiatsolium ja N-fenasyyli-4,5-dimetyylitiatsolium, ovat osoittaneet katkaisevansa AGE:iden aiheuttaman proteiinien epänormaalin ristisidoksen. Näistä yhdisteistä ALT-711 on osoittanut lupaavia tuloksia ihon kosteuden lisäämisessä ikääntyneillä rotilla.

Antagonizing AGE-Mediated Signaling Cascade

Menetelmiä, joita hyödynnetään AGE-välitteisten signaalireittien estämiseksi, ovat muun muassa siRNA-välitteinen tyrmäys tai AGE-reseptoreiden pienmolekyylien inhibiittoreiden välityksellä tapahtuva estäminen.

Lisälukemista

• Kaikki ihosisällöt
• Sisäisen pahanlaatuisuuden ihon ilmentymät
• Mitä on ihonalainen kudos?
• Milia vauvoilla
• Miksi iho ryppyyntyy vedessä?

Kirjoittanut

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Tohtori Sanchari Sinha Dutta on tiedeviestijä, joka uskoo tieteen voiman levittämiseen maailman joka kolkassa. Hänellä on luonnontieteiden kandidaatin tutkinto (B.Sc.) ja luonnontieteiden maisterin tutkinto (M.Sc.) biologiasta ja ihmisen fysiologiasta. Maisterin tutkinnon jälkeen Sanchari jatkoi tohtorin tutkintoa ihmisen fysiologiasta. Hän on kirjoittanut yli 10 alkuperäistä tutkimusartikkelia, jotka kaikki on julkaistu maailmankuuluissa kansainvälisissä lehdissä.

Sitaatit