KLIININEN TAPAUS

Glukagonooma-oireyhtymä koiralla*

Glukagonooma-oireyhtymä koiralla

Marconi Rodrigues de FariasI; Carolina Zaghi CavalcanteII; Juliana WernerIII; Noeme Souza RochaIV; Thiago SillasV

Semiologian, lemmikkieläinten klinikan ja kirurgian I apulaisprofessori, Paranán paavillinen katolinen yliopisto (PUCPR) São José dos Pinhais (PR), Brasilia
II apulaisprofessori, semiologia, Clínica e Cirurgia em Animais de Companhia da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR)- São José dos Pinhais (PR), Brasilia
IIIMedical Veterinary Pathologist – Curitiba (PR), Brasilia
IVPhD Eläinlääketieteellisen patologian apulaisprofessori, Universidade Estadual Paulista (Unesp) Botucatu (SP), Brasilia
Eläinlääketieteen erikoistuva eläinlääkäri seuraeläinten klinikassa ja kirurgiassa Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR) São José dos Pinhais (PR), Brasilia

Postiosoite

RESUMO

Migratorinen nekrolyyttinen eryteema on harvinainen ihottuma, jolle on ominaista erodo-ulceratiiviset ja kuorelliset leesiot intertriginoosissa, limakalvojen liitoskohdissa, nivelpinnoilla ja kroonisessa tuennassa, ja jota on kuvattu ihmisillä, koirilla, kissoilla ja sarvikuonoilla. Sen etiologia on liittynyt haiman kasvaimiin, pääasiassa glukagonia tuottaviin alfasoluihin, ja maksan tai ruoansulatuskanavan parenkyymin vakaviin sairauksiin. Raportoimme tapauksesta, jossa koiralla oli glukagonooman aiheuttama metabolinen epidermaalinen nekroosi, joka on hyvin samankaltainen kuin ihmisten glukagonoomaoireyhtymä.

Avainsanat: Koirat; Glukagonooma; Neoplasmat; Haima

ALKUSANAT

Kynsinauhat Nekrolyyttinen vaeltava eryteema on harvinainen ihodermatoosi, jolle ovat ominaisia eroosio- ja kuorimaiset leesiot intertriginoomisilla alueilla, limakalvojen liitoskohdissa, nivelalueilla ja painepisteissä. Sitä on kuvattu ihmisillä, koirilla, kissoilla ja sarvikuonoilla. Tämän tilan syy liittyy haiman glukagonia erittävään alfasolukasvaimeen, vaikeaan hepatopatiaan tai ruoansulatuskanavan sairauteen. Tässä raportoimme tapauksesta, jossa koiralla oli glukagonoomasta johtuva nekrolyyttinen vaeltava eryteema, joka muistutti läheisesti ihmisillä havaittua glukagonoomaoireyhtymää.

Avainsanat: Koirat, glukagonooma; kasvaimet; Haima

JOHDANTO

Erithema necrolytic migrans (ENM) on harvinainen ihottuma, jolla on krooninen kulku ja varattu ennuste ja joka johtuu proteiinien köyhtymisestä ja epidermaalisesta nekroosista ja joka yleensä edustaa ihmisillä paraneoplastista oireyhtymää, joka liittyy glukagonia erittäviin haimakasvaimiin, ja joka harvemmin liittyy maksakirroosiin tai neuroendokriinisiin ruoansulatuskanavan kasvaimiin.1,2

Samanlaista ihottumaa on havaittu koirilla, kissoilla ja mustasarvikuonoilla. Koirilla tämä sairaus on esiintynyt pääasiassa aikuisilla tai iäkkäillä eläimillä ilman rodullista tai seksuaalista alttiutta, ja sitä kutsutaan oikeammin metaboliseksi epidermaaliseksi nekroosiksi (metabolic epidermal necrosis, MNE)3 , koska vauriot eivät ole luonteeltaan vaeltavia, kuten ihmisillä on havaittu. Koiralajeilla NEM on yhdistetty pääasiassa maksan parenkyymin vakaviin sairauksiin (krooniset hepatopatiat, kirroosi ja maksan kasvaimet), jotka harvoin johtuvat haiman kasvaimista, riippumatta siitä, tuottavatko ne glukagonia vai eivät, ja ohutsuolen enteropatioista.4

Koska tämä dermatoosi on samankaltainen koira- ja ihmislajien välillä, on syytä raportoida ensimmäistä kertaa Brasiliassa NEM-tapauksesta, joka on toissijainen glukagonoomaan koiralla ja joka liittyy sen kliinispatologisiin, terapeuttisiin ja ennusteellisiin näkökohtiin.

TAPAUSKERTOMUS

PUC-PR:n lemmikkieläinsairaalan yksikköön otettiin kuuden vuoden ikäinen määrittelemätöntä rotua oleva narttu, jolla oli ollut vuoden ajan haavainen ihottuma, jota oli jo hoidettu antibiooteilla, sienilääkkeillä, antihistamiineilla ja steroideihin perustuvilla tulehduskipulääkkeillä ilman kliinistä paranemista. Samanaikaisesti tegumentaalisen kuvan kanssa potilaalla oli todettu polyuriaa, polydipsiaa ja voimakasta laihtumista (kuva 1), johon liittyi krooninen ripuli, jolle oli ominaista tukkoinen uloste, jossa oli sulamattomia ruokahiukkasia.

Kliinisessä tutkimuksessa havaittiin erodoituneita ja erytematoottisia, kehämäisiä ja konfluentteja leesioita, joihin liittyi voimakasta laminaarista deskamaatiota ja jotka koskivat intertriginoottisia ja kroonisesti tuettuja alueita (kuva 2), minkä lisäksi havaittiin fissuuria ja keratooseja kämmenpohjan pehmusteissa (kuva 3) ja eroosiomaisia leesioita, joiden yläpuolella oli paksuja keratoottisia ja hematoottisia kuoria nenäsillalla ja limakalvojen ja ihon liitoskohdissa (kuva 4).

Vaurioista otetut useat kaavinnat olivat negatiivisia Demodex canis ja Sarcoptes scabiei -bakteerin suhteen. Verenkuvassa havaittiin anemiaa ja neutrofiilistä leukosytoosia. Virtsatutkimuksessa todettiin isosthenuria ja glykosuria. Seerumin biokemiallisessa arvioinnissa havaittiin hypoalbuminemia ja hyperglykemia, eikä entsymaattisia muutoksia, jotka viittaisivat hepatosellulaariseen vaurioon ja kolestaasiin. Seerumin insuliinipitoisuudet, jotka arvioitiin radioimmunomäärityksellä, olivat normaalit.

Histopatologiset arvioinnit hematoksyliini-eosiinivärjäyksellä osoittivat merkittävää paraseratoottista hyperkeratoosia, granulosa-kerroksen keratinosyyttien vakuolisoitumista ja säännöllistä epidermaalista hyperplasiaa, mikä tukee NEM-diagnoosia (kuva 5). Vatsan ultraäänitutkimuksessa todettiin halkaisijaltaan 2 cm:n kokoinen haimakyhmy, jossa ei ollut muutoksia maksan parenkyymissä.

Tällöin vahvistettiin diagnoosi NEM:stä, joka oli sekundaarisesti seurausta haiman neoplasiasta, ja eläimelle suoritettiin eksploratiivinen laparotomia. Toimenpiteen aikana havaittiin kolme halkaisijaltaan vaihtelevaa ympärysmittaista ja kiinteää kyhmyä, jotka sijaitsivat haiman rungossa ja olivat kiinni vatsakalvossa, ja niille tehtiin osittainen haimatulehdus. Kliinisen kuvan heikkenemisen vuoksi eläin kehittyi epäsuotuisasti kuolemaan välittömän postoperatiivisen ajanjakson aikana.

Haimakyhmyjen histopatologinen tutkimus paljasti endokriinisen haiman neoplasian (kuva 6). Haimakyhmyjen immunohistokemiallinen tutkimus avidiini-biotiini-peroksidaasitekniikalla mahdollisti diagnoosin glukagonia tuottavien haiman saarekkeiden, synaptofysiinin (SY38) ja kromograniini A:n (LK2H10) kasvaimesta.

KESKUSTELU Migratorinen nekrolyyttinen eryteema kuvattiin ensimmäisen kerran ihmisillä vuonna 1942 potilaalla, jolla oli haiman saarekesolusyöpä. Sen esiintyvyys on suuruusluokkaa yksi 30 miljoonasta ihmisestä vuodessa, ja sillä on suurempi alttius esiintyä naisilla.5

NEM:n esiintyvyyttä koirilla ei tunneta, ja sitä pidetään harvinaisena.6 Outerbridge et al. (2002),7 tutkimuksessaan, jossa oli 36 koiraa, joilla oli NEM, havaitsivat, että 27 (75 %) oli uroksia, 22:lla (61 %) ei ollut määriteltyä rotua, ja esiintyvyys oli keski-ikäisillä tai iäkkäillä eläimillä.

NEM:n patogeneesi tunnetaan huonosti. Useimmat tutkijat ovat yhtä mieltä siitä, että ihottuma johtuu hyperglukagonemiasta ja hypoaminoasidemiasta. 6,8 Glukagoni kontrolloi glukoneogeneesin kautta aminohappoaineenvaihduntaa ja voi suurina pitoisuuksina aiheuttaa plasman aminohappotasojen alenemista, epidermiksen proteiinien vähenemistä ja ihon nekroosia.6,9 Epidermiksen rappeutumisen syynä on luultavasti solujen nälkäkuolema tai ravintotasapainon epätasapaino, mitä tukee se, että joillakin ihmispotilailla ihosairaus korjaantui totaalisen parenteraalisen ravitsemushoidon jälkeen huolimatta jatkuvasta hyperglukagonemiasta. 1 Samanaikaisesti potilailla, joilla on hyperglukagonemia tai maksan vajaatoiminta, voi esiintyä hypoalbuminemiaa, joka vähentää vapaiden radikaalien ja tulehdusvälittäjäaineiden poistumista epidermiksestä, mikä johtaa metaboliseen epidermiksen nekroosiin, pääasiassa kroonisen tuen alueilla, paikoissa, joissa niitä muodostuu eniten.10

Ihmisillä ENM:n tegumentaariset vauriot vallitsevat epiloitumattomien kasvojen, välilihan, mentaalialueen, luisten kohoumien ja raajojen ääripäiden alueella, ja ne koostuvat eryteemasta, eroosioista, vesikopustulaarisista leesioista, joilla on taipumus sirkuminaattisten leesioiden keskipakoiseen kasvuun ja jäljellä olevaan hyperpigmentaatioon leesioiden keskellä. Myös kulmikas poskiontelotulehdus ja kielentulehdus on havaittu yleisesti. 11

Koirilla NEM:lle on ominaista eroosio- tai haavaumaperäiset, hilseilevät vauriot, joita yleensä peittää paksu keratoottinen kuori nivelpinnoilla, luisten kohoumien kohdilla ja limakalvojen ja ihon liitoskohdissa. Palmoplantaariset pehmusteet ovat keratoottisia, ödeemaisia, halkeilevia ja kuorellisia. 12

Ihmisillä tegumentaaliset eruptiot voivat edeltää haiman kasvainten muita oireita useita vuosia. Glukagonoomasyndrooman tärkeimpiä systeemisiä ilmenemismuotoja ovat laihtuminen, anemia, diabetes tai sen puuttuessa glukoosi-intoleranssi.13

Koirilla yleisimmin havaitut systeemiset löydökset ovat huomattava laihtuminen, imeytymishäiriöoireyhtymä, anoreksia, oksentelu, vatsakivut sekä diabeettiseen oireyhtymään liittyvä polyuria ja polydipsia.14 Kahdeksassa koirien glukagonoomaa käsittelevässä kirjallisuusluettelossa diabetes mellitus todettiin 25 prosentissa tapauksista.8 Koirien ja ihmisten glukagonoomaoireyhtymään on liittynyt voimakasta hyperglukagonemiaa ja merkittävää hypoaminoasidemiaa.7,8

Histopatologinen tutkimus on välttämätön ENM:n vahvistamiseksi, ja löydökset ovat samankaltaisia sekä koirilla että ihmisillä, ja niissä havaitaan parkeratoottista hyperkeratoosia, keratinosyyttien vacuolisoitumista, spongiosiota ja kroonisissa leesioissa epidermiaalista hyperplasiaa, pinnallista kuorenmuodostusta ja pinnallista lichenoideaalista interstitiaalista tulehduksellista tulehdusinfiltraattia.1

Koirilla glukagonoomasta johtuvan NEM:n ensisijainen hoito on haiman kasvaimen täydellinen kirurginen resektio. NEM-tautia sairastaneen koiran ihokuvasta ja laboratorioarvojen normalisoitumisesta neljä kuukautta glukagonooman kirurgisen poiston jälkeen on kerrottu, että ihokuvasta on päästy täysin eroon ja laboratorioarvot ovat normalisoituneet. 8, 15 Ihmisillä parantuminen kirurgisen poiston jälkeen tapahtui vain 30 %:ssa tapauksista, koska 75 %:lla potilaista oli maksametastaaseja diagnoosin tekohetkellä.11. Ruokavalion täydentäminen sinkillä, aminohapoilla ja rasvahapoilla olisi suositeltavaa, mikä johtaa dermatologisten vaurioiden vähenemiseen sekä koirilla että ihmisillä.

Huolimatta leikkauksen jälkeisen dermatologisen kuvan paranemisesta ja ravitsemuksellisesta tuesta kahdeksassa koirien glukagonoomasta johtuvassa sekundaarisessa NEM-tapauksessa seitsemän koiran sairastumista lopetettiin eutanasiassa, ja yhden koiran elossaoloaika oli vain neljä kuukautta, mikä viittaa huonoon ennusteeseen tapauksissa, joissa NEM on sekundaarinen haittavaikutus koirilla esiintyviin haimakasvaimiin nähden. ”8

Tässä tapauksessa on useita yhtäläisyyksiä ihmisten glukagonoomasta johtuvaan nekrolyyttiseen erythema migransiin, joka on vakavan sisäisen sairauden dermatologinen merkki, ja koirien NEM voi toimia kliinis-patologisena mallina vertailevan lääketieteen tutkimuksissa.q

Viitteet

1. Scott DW, Miller WH, Griffin CE. Endokriiniset ja metaboliset sairaudet. Teoksessa: Scott DW, Miller WH, Griffin CE, toimittajat. Miller & Kirk’s Small Animal Dermatology. 6 ed. Philadelphia: W B Saunders; 2001. s. 780-885.

2. Weismann K. Ihosairaudet sisäisten häiriöiden merkkeinä. Paraneoplastiset dermatoosit. Ugeskr Laeger. 2000;162:6834-9.

3. Bond R, McNeil PE, Evans H, Srebernik N. Metabolinen epidermaalinen nekroosi kahdella koiralla, joilla on erilaisia perussairauksia. Vet Rec. 1995;136:466-71.

4. Turek MM. Cutaneous paraneoplastic syndromes in dogs and cats: review of the literature. Vet Dermatol. 2003;14:279-96.

5. Remes-Troche JM, Garcia-de-Acevedo B, Zuniga-Varga J, Avila-Funes A, Orozco-Topete R. Necrolytic migratory erythema: cutaneous clue to glucagonoma syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18:591-5.

6. Angarano DW. Necrosis epidérmica metabólica. In: Griffin CE, Kwochka KW, Macdonald JM. Enfermedades dermatologicas del perro y el gato. Buenos Aires: Intermédica; 1994. s. 357-61.

7. Outerbridge CA, Marks SL, Rogers QR. Plasman aminohappopitoisuudet 36 koiralla, joilla oli histologisesti vahvistettu pinnallinen nekrolyyttinen ihottuma. Vet Dermatol. 2002;13: 177-86.

8. Langers NB, Jergens EA, Miles GK. Koiran glukagonooma. Compendium on continuing education for the practicing veterinarian. 2003;25:56-63.

9. Gross TL, O’Brien TD, Davies AP, Long RE. Glukagonia tuottava haiman endokriininen kasvain kahdella koiralla, joilla oli pinnallinen nekrolyyttinen ihottuma. J Am Vet Med Assoc. 1990;197:1619-22.

10. Marinkovich PM, Botella R, Datloff J, Sangueza OP. Nekrolyyttinen migraattinen eryteema ilman glukagonoomaa maksasairautta sairastavilla potilailla. J Am Acad Dermatol. 1995;32:604-9.

11. Fitzpatrick TB, Johnson RA, Wolff K, Polano MK, Suurmond D. Systeemisten syöpien ihomerkit. In: Fitzpatrick TB, Johnson RA, Wolff K, Polano MK, Suurmond D. Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology: Common and serious diseases. 3 ed. New York: Mc Graw Hill; 1997. s.504-31.

12. Larsson CE, Salzo PS, Nahas CR, Michalany NS, Jerico MS, Ledon ALBP, Scott DW. Síndrome hepatocutânea em cães (Eritema necrolítico migratório)- relato de quatro casos em São Paulo, Brasil. Hora Vet. 1995;14:61-6.

13. Brown K, Kristopaitis T, Yong S, Chejfec G, Pickleman J. Cystic Glucagonoma harvinaisen neuroendokriinisen haimakasvaimen harvinainen muunnos. J Gastrointest Surg. 1998; 2:533-6.

14. Byrne KP. Metabolinen epidermaalinen nekroosi-hepatocuta neous-oireyhtymä. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1999; 29: 1337-55.

15. Torres SM, Caywood DD, O’Brien TD, O’Leary TP, McKeever PJ. Pinnallisen nekrolyyttisen ihotulehduksen häviäminen glukagonia erittävän haiman kasvaimen poiston jälkeen koiralla. J Am Anim Hosp Assoc. 1997;33:313-9.

Postiosoite:
Marconi Rodrigues de Farias
Veterinary Hospital of the Pontifical Catholic University of Paraná.
Campus of São José dos Pinhais, BR 376- km 14,
Costeira, PO Box 129
83010-500 – São José dos Pinhais – PR
Tel:(41) : 3299-4361
Sähköposti: [email protected]

Vastaanotettu 31.10.2005.
Neuvottelukunta hyväksynyt ja hyväksynyt julkaistavaksi 31.3.2008.