potilasta

Kuva 1.Kuvio 1. Seulonta, satunnaistaminen ja hoito.

625 seulotusta potilaasta 254:lle ei tehty satunnaistamista: 236 potilasta 625:stä (37,8 %) ei jatkanut satunnaistamista, koska sisäänotto- tai poissulkukriteerit eivät täyttyneet tai koska FMS:n kaltaisen tyrosiinikinaasi 3 -geenin (FLT3) mutaatio puuttui, 10 potilaalle (1,6 %) sattui haittatapahtuma ja 8 potilasta (1,3 %) vetäytyi tutkimuksesta. Yhteensä 25 potilasta 63:sta gilteritinibiryhmän potilaasta ja kaikki 19 pelastus-sytostaattihoitoryhmän potilasta, joille tehtiin hematopoieettisten kantasolujen siirto, keskeyttivät hoidon myöhemmin. Turvallisuusjoukkoon kuuluivat kaikki potilaat, jotka olivat saaneet vähintään yhden annoksen tutkimushoitoa. AML tarkoittaa akuuttia myelooista leukemiaa, FLAG-IDA fludarabiinia, sytarabiinia, granulosyyttikolonioita stimuloivaa tekijää ja idarubisiinia ja MEC mitoksantronia, etoposidia ja sytarabiinia.

TAULUKKO 1.Taulukko 1. Potilaiden demografiset ja kliiniset ominaisuudet lähtötilanteessa (Intention-to-Treat-populaatio).

20. lokakuuta 2015 ja 20. helmikuuta 2018 välisenä aikana seulontaan tuli yhteensä 625 potilasta. Lopullisen analyysin käynnistänyt 258 kuolemantapauksen tapahtumarajaus tapahtui 17. syyskuuta 2018; tietokanta lukittiin 19. lokakuuta 2018. Yhteensä 371 kelpoisuusehdot täyttävää potilasta satunnaistettiin; 247 osoitettiin gilteritinibiryhmään ja 124 kemoterapian ryhmään (kuva 1 ja taulukko 1). Kaiken kaikkiaan 60,6 %:lla potilaista oli uusiutunut AML (ensimmäisen remissiohetken keston mediaani 6,0 kuukautta; vaihteluväli 0,3-60,0), ja 39,4 %:lla oli primaarisesti refraktorinen tauti. Useimmat potilaat (83,8 %) olivat saaneet aiempaa induktiohoitoa antrasykliineillä, mutta eivät FLT3-estäjillä (87,6 %); 21 potilasta (5,7 %) oli saanut FLT3-estäjää midostauriinia. Aiempi hematopoieettisten solujen siirto ei vaikuttanut siihen, että potilaat luokiteltiin korkean tai matalan intensiteetin solunsalpaajahoito-ohjelmiin. Lähes kaikki potilaat (94,1 %), jotka saivat erittäin intensiivistä kemoterapiaa, saivat yhden hoitojakson. Matalan intensiteetin solunsalpaajahoidon keston mediaani oli 4 viikkoa (matala-annoksinen sytarabiini, 4 viikkoa ; atsasitidiini, 4 viikkoa ). Saatujen gilteritinibihoitosyklien mediaani oli 5 (vaihteluväli 1-33).

Tämän analyysin aikaan 110 potilasta oli elossa, ja 38 potilasta jatkoi gilteritinibihoitoa. Yleisiä syitä gilteritinibihoidon lopettamiseen olivat uusiutuminen, eteneminen tai tehon puute (50,2 %), kuolema (14,6 %) ja haittavaikutukset (11,3 %). Yleisiä syitä solunsalpaajahoidon keskeyttämiseen olivat uusiutuminen, eteneminen tai tehon puute (39,5 %), potilaan peruuttaminen (8,1 %), lääkärin päätös (8,9 %) ja kuolema (8,1 %).

Tehokkuus

Kuva 2. Solunsalpaajahoidon keskeyttäminen.Kuvio 2. Gilteritinibillä tai pelastavalla kemoterapialla hoidettujen FLT3-mutaatiota sairastavien relapsoitunutta tai refraktorista AML:ää sairastavien potilaiden kokonaiselossaoloaika (Intention-to-Treat populaatio).

Paneelissa A esitetään kokonaiseloonjäämisen Kaplan-Meier-estimaatti ja paneelissa B kuoleman vaarasuhde alaryhmäanalyyseissä. Kaksipuoliset P-arvot määritettiin log-rank-testillä; Kaplan-Meier-menetelmää yhdessä Greenwoodin kaavan kanssa käytettiin kokonaiselossaolon ja vastaavien 95 prosentin luottamusvälien (CI) määrittämiseen. Rastit osoittavat sensuroituja tietoja. Metsäkuvio esitetään log2-asteikolla. Nuolet osoittavat luottamusvälit, jotka ulottuvat kuvaajan mittakaavan ulkopuolelle. Potilaat ilmoittivat rotunsa, ja tutkijat luokittelivat ne lueteltujen luokkien perusteella. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) toimintakykypisteet vaihtelevat 0:sta 5:een, ja korkeammat pisteet merkitsevät huonompaa toimintakykyä ja pisteet 5 merkitsevät kuolemaa. Israelista tai Turkista kotoisin olevat potilaat otettiin mukaan Euroopan potilaiden kanssa. FLT3-mutaation alatyypit olivat sisäinen tandemduplikaatio (ITD) ja tyrosiinikinaasialue (TKD), ja ne arvioitiin keskitetysti; muihin alatyyppeihin kuuluivat tuntematon, puuttuva tai negatiivinen. HSCT tarkoittaa hematopoieettista kantasolusiirtoa, IRT interaktiivista vastetekniikkaa ja NE ei arvioitu.

Kokonaiselossaolon seuranta-ajan mediaani oli 17,8 kuukautta. Kokonaiselossaoloajan mediaani oli gilteritinibiryhmän potilailla merkitsevästi pidempi kuin solunsalpaajahoitoryhmän potilailla (9,3 kuukautta vs. 5,6 kuukautta; kaksipuolinen P<0,001) (kuva 2A). Kuoleman vaarasuhde gilteritinibillä verrattuna kemoterapiaan oli 0,64 (95 prosentin luottamusväli , 0,49-0,83). Niiden potilaiden prosenttiosuudet, jotka olivat elossa vuoden kuluttua, olivat 37,1 % gilteritinibiryhmässä ja 16,7 % kemoterapian ryhmässä. Useissa alaryhmissä, mukaan lukien korkean ja matalan intensiteetin solunsalpaajahoitokohortit (kuva 2B) ja korkean FLT3 ITD-alleelisuhteen alaryhmä (kokonaiselossaoloajan mediaani 7,1 kuukautta vs. 4,3 kuukautta; kuoleman vaarasuhde 0,49; 95 %:n luottamusväli (95 % CI) 0,34-0,71), havaittiin johdonmukainen kuvio, jonka mukaan elossaoloaika oli pidempi gilteritinibin kuin solunsalpaajahoidon kanssa. Ensisijaisesti refraktorista AML:ää sairastavien potilaiden kokonaiselossaoloajan mediaani oli 10,4 kuukautta gilteritinibiryhmässä ja 6,9 kuukautta solunsalpaajahoitoryhmässä (kuoleman vaarasuhde 0,99; 95 % CI 0,63-1,55) (taulukko S3).

Vaikka gilteritinibiryhmässä suurempi osuus potilaista joutui elinsiirtoon kuin kemoterapiaryhmässä (25,5 % vs. 15,3 % ), gilteritinibin kokonaiseloonjäämisetu säilyi myös silloin, kun eloonjäämistiedot sensuroitiin elinsiirtohetkellä (kuoleman vaarasuhde 0,58; 95 %:n CI 0,43-0,76) (kuva S1). Taulukossa S4 esitetään eloonjäämistulokset potilailla, jotka oli esivalittu saamaan korkean intensiteetin kemoterapiaa tai matalan intensiteetin kemoterapiaa, sekä potilailla, joille oli aiemmin tehty elinsiirto.

Tapahtumavapaan elossaoloajan mediaani oli 2,8 kuukautta gilteritinibiryhmässä ja 0,7 kuukautta kemoterapiaryhmässä (riskisuhde hoidon epäonnistumisen tai kuoleman varalta 0,79; 95 %:n CI 0,58-1,09), eikä se eronnut merkitsevästi toisistaan hoitoryhmittäin (kuvio S2). Koska niiden potilaiden osuus, joilla oli yhdistetty täydellinen remissio, oli matala-intensiivisen kemoterapian alaryhmässä 4 % (2 potilasta 49:stä), solunsalpaajahoitoryhmän tapahtumavapaa elossaoloaika saatiin suurelta osin korkean intensiteetin solunsalpaajahoidon alaryhmästä. Koska uusiutumistapahtumat määriteltiin luuydinbiopsianäytteiden keskitetyn tarkastelun perusteella, lähes kaikkien niiden potilaiden tiedot, jotka vastasivat korkean intensiteetin kemoterapiaan ja tulivat pitkäaikaisseurantaan, sensuroitiin tapahtumavapaan eloonjäämisen osalta 1-2 kuukauden kuluttua satunnaistamisesta, mikä rajoitti tapahtumavapaan eloonjäämisen analyysin käyttökelpoisuutta protokollan määritelmän mukaisesti. Teimme ennalta määritellyn herkkyysanalyysin tapahtumavapaasta eloonjäämisestä, joka sisälsi tutkijan raportoimat tapahtumat pitkäaikaisseurantajakson aikana (mukaan lukien uuden antileukeemisen hoidon aloittaminen), mikä osoitti, että tapahtumavapaa eloonjäämisaika oli 2,3 kuukautta gilteritinibiryhmässä ja 0,7 kuukautta solunsalpaajahoitoryhmässä (riskisuhde 0,50; 95 %:n CI 0,39-0,64) (kuva S3).

Taulukko 2. Tapahtumavapaa eloonjäämisaika.Taulukko 2. Antileukeemiset vasteet (Intention-to-Treat populaatio).

Potilaiden prosenttiosuus, joilla oli täydellinen remissio, jossa hematologinen paraneminen oli täydellistä tai osittaista, oli 34,0 % gilteritinibiryhmässä ja 15,3 % solunsalpaajahoitoryhmässä (riskiero 18,6 prosenttiyksikköä; 95 %:n CI 9,8-27,4); täydellisen remissiotuloksen saaneiden potilaiden prosenttiosuudet olivat 21,1 % ja 10,5 % (riskiero 10,6 prosenttiyksikköä; 95 %:n CI 2,8-18,4) (taulukko 2). Täydellisen remissiohoidon, jossa hematologinen tila oli täysin tai osittain palautunut, mediaanikesto oli gilteritinibiryhmässä 11,0 kuukautta, mutta sitä ei voitu arvioida solunsalpaajaryhmässä sensuroinnin vuoksi. Taulukossa S5 esitetään niiden potilaiden prosenttiosuudet, jotka saivat remission gilteritinibiannoksen suurentamisen (78 potilasta) tai annoksen pienentämisen (58 potilasta) jälkeen. Kun jätimme pois remissiot, jotka tapahtuivat siirron jälkeen tutkimuksen aikana, niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla oli täydellinen remissio ja täydellinen tai osittainen hematologinen paraneminen, oli 26,3 % gilteritinibiryhmässä ja 15,3 % kemoterapiaryhmässä (riskiero 10,9 prosenttiyksikköä; 95 %:n CI, 2,4-19,5). Ensisijaisesti refraktorista AML:ää sairastavista potilaista niiden potilaiden osuus, joilla oli täydellinen remissio ja täydellinen tai osittainen hematologinen paraneminen, oli 32 % (31 potilasta 98:sta) gilteritinibiryhmässä ja 21 % (10 potilasta 48:sta) kemoterapiaryhmässä (taulukko S3). Remission saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuudet kemoterapian intensiteetin ja aikaisemman elinsiirron saamisen tai saamatta jättämisen mukaan on esitetty taulukossa S4.

Gilteritinibiryhmään satunnaisesti jaetuista FLT3 ITD -mutaatioita sairastavista potilaista 20,5 %:lla oli täydellinen remissio; kemoterapiaan satunnaisesti jaetuista potilaista 9,7 %:lla oli täydellinen remissio (taulukko S6). Vaikka täydellistä remissiota saaneiden potilaiden prosenttiosuudet olivat hoitoryhmissä samankaltaisia FLT3 TKD -mutaatioita sairastavien potilaiden keskuudessa, gilteritinibihoito johti samankaltaisiin täydellisen remissiopotilaan prosenttiosuuksiin niiden potilaiden keskuudessa, joilla oli pelkkiä FLT3 TKD -mutaatioita (19,0 %), ja niiden potilaiden keskuudessa, joilla oli pelkkiä FLT3 ITD -mutaatioita (20,5 %) (taulukko S6). Gilteritinibihoidossa olleiden potilaiden kokonaiselossaoloajan mediaani oli samanlainen niillä, joilla oli pelkkiä FLT3 ITD -mutaatioita (9,3 kuukautta), ja niillä, joilla oli pelkkiä FLT3 TKD -mutaatioita (8,0 kuukautta). Yleisimmin samanaikaisesti mutatoituneet geenit olivat NPM1 (46,6 %) ja DNMT3A (31,0 %). Gilteritinibillä havaittiin pidempi elossaoloaika kuin solunsalpaajahoidolla kaikissa potilaskohorteissa, joissa oli yhteismutaatioita, erityisesti niiden potilaiden kohortissa, joilla oli kaksoismutaatio (DNMT3A ja NPM1). AXL-ekspression lähtötaso ei vaikuttanut eloonjäämiseen gilteritinibillä. (Yksityiskohdat on esitetty kuvissa S4 ja S5.)

Kaiken kaikkiaan 197 potilasta 247:stä (79,8 %), jotka oli satunnaistettu gilteritinibiryhmään, oli satunnaistettaessa verensiirrosta riippuvaisia. Yhteensä 68 näistä 197 potilaasta (34,5 %) tuli verensiirrosta riippumattomiksi.

Turvallisuus

Gilteritinibille ja kemoterapialle altistumisen keston mediaani oli 18 viikkoa (interkvartiiliväli 9-34) ja 4 viikkoa (interkvartiiliväli 4-4); hoitoaltistus oli 121,7 potilasvuotta ja 11,9 potilasvuotta. Kaikkien altistuskorjattujen haittatapahtumien ilmaantuvuus, mukaan lukien ne, joita tutkija piti lääkkeeseen liittyvinä, oli suurempi solunsalpaajahoitoryhmässä kuin gilteritinibiryhmässä. Samanlaisia tuloksia havaittiin 30 ensimmäisen hoitopäivän aikana ilmenneiden haittatapahtumien osalta, lukuun ottamatta maksan aminotransferaasiarvojen kohoamista. (Yksityiskohtaiset tiedot on esitetty taulukoissa S7 ja S8.)

Taulukko 3.Taulukko 3. Niiden hoidon aikaisten haittatapahtumien esiintyvyys, joita esiintyi vähintään 20 %:lla potilaista kummassakin hoitoryhmässä (turvallisuusanalyysin populaatio).

Gilteritinibiryhmässä yleisiä vähintään 3. asteen haittatapahtumia olivat kuumeinen neutropenia (45,9 %), anemia (40,7 %) ja trombosytopenia (22,8 %) (taulukko 3 ja taulukko S9); nämä olivat myös yleisimmät vähintään 3. asteen haittatapahtumat, joiden tutkijat katsoivat liittyvän gilteritinibihoitoon (taulukko S10). Altistuskorjattujen, vähintään asteen 3 haittatapahtumien ilmaantuvuus oli 19,34 tapahtumaa potilasvuotta kohti gilteritinibiryhmässä ja 42,44 tapahtumaa potilasvuotta kohti solunsalpaajahoitoryhmässä. Ensimmäisten 30 hoitopäivän aikana ilmenneet vähintään 3. asteen haittatapahtumat on esitetty taulukossa S8.

Altistuskorjattujen vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus, mukaan lukien ne, jotka tutkija katsoi lääkkeeseen liittyviksi, oli 7,11 tapahtumaa potilasvuodessa gilteritinibiryhmässä ja 9,24 tapahtumaa potilasvuodessa sytostaattihoitoryhmässä. Yleisimmät vakavat haittatapahtumat, joiden katsottiin liittyvän gilteritinibihoitoon, olivat kuumeinen neutropenia (23 potilasta ), alaniiniaminotransferaasiarvon nousu (11 potilasta ) ja aspartaattiaminotransferaasiarvon nousu (10 potilasta ). Lääkkeeseen liittyviä haittatapahtumia, jotka johtivat gilteritinibin käytön lopettamiseen, esiintyi 27 potilaalla (11,0 %); yleisimmät tapahtumat olivat kohonnut aspartaattiaminotransferaasitaso (4 potilasta ), kohonnut alaniiniaminotransferaasitaso (3 ) ja keuhkokuume (3 ) (taulukko S11). Friderician kaavalla laskettuja pidentyneitä korjattuja QT-välejä (QTcF-välit), joiden katsottiin mahdollisesti liittyvän gilteritinibihoitoon, esiintyi 12 potilaalla (4,9 %), mutta vain yhdellä potilaalla (0,4 %) keskimääräinen QTcF-väli pidentyi lähtötilanteen jälkeen enimmillään yli 500 sekuntia. Annoksen pienentämistä esiintyi 6 potilaalla, joiden QTcF-välin keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli yli 60 sekuntia.

355 potilaan turvallisuuspopulaatiossa oli 251 kuolemantapausta, joista 170 kuolemantapausta 246 potilaasta (69,1 %) gilteritinibiryhmässä ja 81 kuolemantapausta 109 potilaasta (74,3 %) kemoterapiaryhmässä. Aikomuksenmukaisessa hoitopopulaatiossa kuolleisuus 30 ja 60 päivän kohdalla oli 2,0 % ja 7,7 % gilteritinibiryhmässä ja 10,2 % ja 19,0 % kemoterapiaryhmässä. Yleisiä kuolemaan johtaneita haittatapahtumia molemmissa ryhmissä olivat taudin eteneminen (30 potilasta gilteritinibiryhmässä ja 5 potilasta kemoterapiaryhmässä) ja infektio (28 potilasta ja 7 potilasta). Yleisimmät kuolemaan johtaneet haittatapahtumat, joita tutkija piti lääkkeeseen liittyvinä, olivat gilteritinibiryhmässä keuhkokuume (3 potilasta ), paksusuolen perforaatio (2 ) ja septinen sokki (2 ); solunsalpaajahoitoryhmässä ne olivat sepsis (2 potilasta ) ja hengitysvajaus (2 ) (taulukko S12) (taulukko S12).