Furosemidi

Furosemidi on sulfonamidijohdannainen ja vastasyntyneillä yleisimmin käytetty diureetti. Estämällä NaCl:n takaisinimeytymistä Na/K/2Cl-symporterin kautta paksussa nousevassa Henlen silmukassa (TAL) furosemidi ja muut vastaavat ”silmukan” diureetit voivat saada aikaan erittäin tehokkaan diureesin. Lisäksi furosemidi indusoi lisääntynyttä prostaglandiini E2:n (PGE2) synteesiä munuaissyklo-oksigenaasi 2:n avulla.191 PGE2 on myös suora suolankuljetuksen estäjä TAL:n läpi ja toimii myös vasodilataattorina, joka lisää munuaisten verenkiertoa ja glomerulusfiltraatiota, mikä tehostaa furosemidin diureettisia vaikutuksia.192 Tällaisen diureesin kautta furosemidi pienentää verisuonensisäistä tilavuutta, lisää systeemistä laskimokapasitanssia ja vähentää keuhkojen lymfavirtausta vähentääkseen keuhkojen interstitiaalisen nesteen kertymistä.193 Diureettisen vaikutuksensa lisäksi furosemidin indusoima PGE2-synteesi aiheuttaa myös keuhkojen vasodilataatiota ja vähentää keuhkojen interstitiaalista nestekertymää.194 Lisäksi furosemidi vähentää tulehduksen välittäjäaineita, kuten leukotrieenejä ja histamiinia, keuhkokudoksessa.195 Furosemidiä voidaan antaa enteraalisesti, suonensisäisesti tai lihaksensisäisesti; oraalisen biologisen hyötyosuuden on raportoitu olevan noin 84 % synnyttäneillä vastasyntyneillä.196 Tavallinen annos on 1-2 mg/kg suonensisäisesti, mutta sitä voidaan antaa myös lihaksensisäisesti tai suun kautta. Tutkimus, johon osallistui 10 ennenaikaisesti syntynyttä vauvaa, joiden keskimääräinen GA syntyessään oli 27 viikkoa, osoitti, että plasman T1/2 oli yli 24 tuntia alle 32 viikon ikäisillä vauvoilla ja laski noin neljään tuntiin terminaalikorjattuun ikään mennessä, mikä viittaa siihen, että furosemidin puhdistuma lisääntyy kypsyyden myötä.197

Merkittävimpiä haittavaikutuksia ovat hypokalemia, hypokalsemia, hyperkalsiuria, nefrokalsinoosi (riski on erityisen suuri altistuttaessa yli 10 mg/kg kumulatiiviselle furosemidiannokselle ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla), hypomagnesemia, hypokloreeminen alkaloosi ja hyponatremia.198 Tiatsididiureettien samanaikainen käyttö yhdessä furosemidin kanssa voi pienentää nefrokalsinoosin esiintyvyyttä.199 Ototoksisuutta on raportoitu furosemidialtistuksen yhteydessä erityisesti ennenaikaisilla imeväisillä, joille 12 tunnin välein annosteltu furosemidi johti usein furosemidin kertymiseen potentiaalisesti ototoksisiin pitoisuuksiin (yli 25 mcg/ml).196 Vaikka tällainen kuulon heikkeneminen on usein ohimenevää ja palautuvaa, muiden ototoksisten aineiden, kuten gentamysiinin, samanaikaisesta käytöstä johtuvat additiiviset vauriot on otettava huomioon furosemidin farmakoterapiassa.200 Lisäksi BPD:tä sairastavilla imeväisillä on usein rajoitettu nesteen saantia keuhkoödeeman vähentämiseksi, ja reipas diureesi furosemidin antamisen yhteydessä voi aiheuttaa näille imeväisille hypotensiota. Furosemidin käytöstä johtuvat kohonneet PGE2-pitoisuudet voivat myös heikentää ductus arteriosuksen sulkeutumista ja lisätä hemodynaamisesti merkittävän PDA:n riskiä.201,202 Lisäksi loop-diureettien kroonisella käytöllä voi olla paradoksaalinen vaikutus Pco2:n kohoamiseen, koska ne toimivat pidättämällä bikarbonaattia kloridin erittymisen kustannuksella.

Furosemidin aiheuttaman diureesin on osoitettu parantavan keuhkojen komplianssia, parantavan funktionaalista jäännöskapasiteettia ja pienentävän ventilaatioon vaadittavaa sisäänhengityshuippupainetta.203 Furosemidin päivittäinen käyttö kolmen päivän ajan annoksella 1 mg/kg/vrk paransi diureesia ja nopeutti ekstubaatiota tutkimuksessa, johon osallistui 57 pienipainoista vastasyntynyttä, jotka tarvitsivat mekaanista ventilaatiota RDS:n vuoksi.204 Toisessa satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui 99 alle 30 viikon ikäistä imeväistä, furosemidin käyttö johti mekaanisen ventilaation keston lyhenemiseen ja eloonjäämisajan pidentymiseen verrattuna tiatsidia käyttäviin ryhmiin tai ryhmiin, jotka eivät käyttäneet diureetteja.205 Nämä tutkijat havaitsivat kuitenkin myöhemmässä tutkimuksessa, että profylaktisen furosemidin rutiininomainen käyttö RDS-tautia sairastaville imeväisille ei parantanut keuhkotuloksia eikä lisäksi johtanut tilavuuden vähenemiseen ja lisääntyneeseen verenpainelääkkeiden tarpeeseen.206 Tuoreimmassa Cochrane-katsauksessa, joka koski diureettien käyttöä RDS:ää sairastaville ennenaikaisille vastasyntyneille, päädyttiin siihen, että furosemidin käyttöön liittyvä kliinisesti merkittävän hypotension ja PDA:n riski oli suurempi kuin lyhytaikaisten keuhkotulosten paranemisesta koituva hyöty, ja siinä suositellaan, ettei furosemidiä käytettäisi rutiininomaisesti RDS:ää sairastaville vastasyntyneille207 .

Samoin kuin furosemidi vaikuttaa keuhkojen toimintaan nuoremmilla RDS:ää sairastavilla imeväisillä, se voi myös parantaa keuhkojen komplianssia, hengitysteiden johtavuutta ja vastusta vanhemmilla imeväisillä, joilla on todettu BPD. Pienessä satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa mitattiin 17:n BPD:tä sairastavan imeväisen keuhkojen toimintaa ennen ja jälkeen päivittäisten 1 mg/kg:n furosemidiannosten tai lumelääkkeen antamisen 7 päivän ajan, havaittiin, että hengityskoneen tarve väheni, keuhkojen komplianssi lisääntyi ja alveolaarinen ventilaatio parani furosemidiryhmään kuuluvilla imeväisillä, mutta ei lumelääkeryhmään kuuluvilla imeväisillä 208. Cochrane-katsauksessa loop-diureettien käytöstä BPD:tä sairastavien imeväisten hoidossa todettiin kuitenkin, että kaikissa kuudessa katsaukseen mukaan otettavassa tutkimuksessa keskityttiin vain patofysiologisiin parametreihin eikä pitkän aikavälin kliinisiin tuloksiin. Huolimatta siitä, että furosemidin pitkäaikainen anto paransi hapetusta ja keuhkojen komplianssia, kirjoittajat eivät suosittele furosemidin pitkäaikaista rutiininomaista käyttöä BPD:n ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi.209

Furosemidia on annettu myös aerosolina BPD:tä sairastaville ennenaikaisille vauvoille. Suoraan keuhkoihin aerosolina annosteltuna furosemidin on osoitettu vähentävän bronkospasmia vähentämällä sileän lihaksen supistuvuutta useiden mahdollisten mekanismien kautta, joita ovat mm. syöttösolujen ja sensorisen epiteelin aktivaation muuttuminen hengitysteissä, tulehdusvälittäjäaineiden, kuten leukotrieenien ja histamiinin, vapautumisen väheneminen, prostaglandiinien lisääntynyt vapautuminen verisuonten sisäisistä endoteeleista ja kolinergisen bronkokonstriktion estäminen.195,210-212. Tämän annostelutavan etuna on, että systeemiset haittavaikutukset mahdollisesti vähenevät ja samalla halutut keuhkovaikutukset säilyvät. Koska satunnaistetuista tutkimuksista ei kuitenkaan ole tietoja aerosolisoitujen loop-diureettien vaikutuksista tärkeisiin kliinisiin tuloksiin, tämän antotavan rutiininomaista tai jatkuvaa käyttöä ei voida perustella tämänhetkisen näytön perusteella.213

.