Serum Albumin

Structure

Serum albumin on kaikkien selkärankaisten veriplasman runsain proteiini, jonka pitoisuus ihmisen seerumissa on 35-50 mg/ml (Peters, 1996). Ihmisen seerumin albumiinin (HSA) molekyylimassa on 66 348 Da, ja se koostuu kolmesta homologisesta domeenista, jotka on numeroitu I, II ja III (kuva 1) (He ja Carter, 1992; Peters, 1996; Sugio ym., 1999). Kukin domeeni on ryhmitelty osa-alueisiin A ja B, joilla on yhteisiä rakenteellisia motiiveja. Kaksi tärkeintä aluetta, jotka vastaavat ligandin sitoutumisesta HSA:han, tunnetaan nimillä Sudlow’s Site I ja II, jotka sijaitsevat aladomeenissa IIA ja IIIA (kuva 1) (Sudlow et al., 1976; Peters, 1996). Albumiinia koodaa yksi geeni, joka ilmentyy yhteispainotteisesti siten, että molemmat alleelit transkriboituvat ja translatoituvat (Hawkins ja Dugaiczyk, 1982; Peters, 1996). Ihmisen albumiinigeeni sijaitsee kromosomin 4 pitkällä haaralla paikassa q13.3.

Toiminta

Albumiinia syntetisoidaan ensisijaisesti maksassa, ja ihmisen maksa tuottaa ~13,9 g HSA:ta päivässä (Peters, 1996). HSA:n puoliintumisaika on noin 19 päivää, ja se hajoaa tehokkaammin, jos se on denaturoitu tai rakenteellisesti muuttunut (Peters, 1996). Albumiinilla on monia tärkeitä tehtäviä, ja se vastaa 80 prosentista veren kolloidisesta osmoottisesta paineesta (Peters, 1996). Merkittävää on, että albumiini pystyy sitomaan erilaisia endogeenisiä molekyylejä, kuten pitkäketjuisia rasvahappoja, steroideja, L-tryptofaania jne. (Kragh-Hansen, 1981; Peters, 1996; Evans, 2002). Lisäksi albumiini osallistuu myös ionien kuljetukseen verenkierrossa, mukaan lukien kupari, sinkki, kalsium jne. (Peters, 1996).

Lisäksi tämä elintärkeä proteiini pystyy sitomaan eksogeenisia yhdisteitä ja lääkkeitä, kuten varfariinia, ibuprofeenia, klooripromatsiinia ja naprokseenia, ja niiden sitoutumisen affiniteetti vaikuttaa merkittävästi niiden aktiivisuuteen ja puoliintumisaikaan (Kragh-Hansen, 1981; Peters, 1996; Evans, 2002). Lisäksi albumiini toimii myös toksisen jätteen kuljettajana sitomalla hemin hajoamistuotteena syntyvää bilirubiinia ja toimittamalla sitä maksaan maksan erittymistä varten (Peters, 1996). Mielenkiintoista on, että albumiinin uskotaan toimivan myös antioksidanttina, koska se kykenee: (1) suojella sidottuja aineita peroksidatiivisilta vaurioilta (esim. rasvahapot ja lipoproteiinit) ja (2) sitoa vapaata kuparia rajoittaen sen redox-aktiivisuutta ja vapaiden radikaalien tuotantoa (Peters, 1996; Evans, 2002). Lopuksi albumiini on tiolien lähde, jotka ovat innokkaita reaktiivisten happi- ja typpilajien pelastajia (Peters, 1996; Evans, 2002).

Jakaantuminen

Huomionarvoista on, että albumiinia on pääasiassa ekstravaskulaarisessa tilassa (~242 g) eikä intravaskulaarisessa tilassa (~118 g) (Peters, 1996; Evans, 2002). Itse asiassa valkuaisainetta esiintyy pääasiassa solunulkoisissa tiloissa, kuten ihossa, suolistossa, lihaksissa, muissa nesteissä (esim. aivo-selkäydinnesteessä, keuhkopussinesteessä jne.) ja eritteissä (esim. hiki, kyyneleet ja maito) (Peters, 1996). Albumiinia on kuitenkin hyvin pieniä pitoisuuksia solunsisäisesti (Peters, 1996). Albumiini palaa ekstravaskulaarisesta tilasta verenkiertoon lymfaattisen järjestelmän kautta tehden elinaikanaan ~28 ”matkaa” lymfaattiseen järjestelmään ja sieltä pois (Peters, 1996; Evans, 2002).

Hepatosyyttien erittymisen jälkeen albumiini pääsee verenkiertoon ja siirtyy solunulkoiseen tilaan sinusoidisen tai fenestroituneen endoteelin huokosten kautta tietyissä elimissä, kuten maksassa, haimassa, ohutsuolessa ja luuytimessä (Peters, 1996). Kuitenkin elimissä, joissa vallitsee yhtenäinen endoteeli, uskotaan nykyään, että albumiini voi läpäistä endoteelin aktiivisten transsytoottisten mekanismien kautta, mukaan lukien reseptorivälitteiset mekanismit (esim, albondiini; ks. kohta ”Solujen albumiinia sitovat proteiinit”).

Albumiinin kertyminen kasvaimen interstitiumiin

Kiinteissä kasvaimissa on yleisesti epäkypsä, hyvin läpäisevä verisuonisto, johon vaikuttavat verisuonten läpäisevyyttä lisäävät tekijät (esim, typpioksidi) (Carmeliet ja Jain, 2000; Maeda ym., 2000; Greish, 2007; van der Veldt ym., 2008). Tästä huolimatta imunesteen poistuminen on yleensä riittämätöntä (Carmeliet ja Jain, 2000; Maeda ym., 2000; Greish, 2007). Tämä johtaa myöhemmin makromolekyylien (>40 kDa) kertymiseen kasvaimen interstitiumiin, ja tätä kutsutaan tehostuneeksi permeaatio- ja retentiovaikutukseksi (kuva 2) (Maeda ym., 2000; Greish, 2007). Mielenkiintoista on, että Matsumura ja Maeda (1986) osoittivat, että suonensisäisesti injisoitu Evans blue-albumiinikompleksi kerääntyi ddY-hiirten sarkooma 180 -kasvaimiin. Albumiinin pidättyminen kasvaimissa on sittemmin havaittu useissa kokeellisissa kiinteissä kasvaimissa (esim. sarkooma, munasarjakarsinooma, Novikofin hepatooma jne.) käyttämällä radiomerkittyä tai väriainekompleksilla varustettua seerumin albumiinia (Peterson ja Appelgren, 1973; Sinn ym., 1973), 1990; Andersson et al., 1991; Schilling et al., 1992; Stehle et al., 1997; Wunder et al., 1997).

Lisäksi useissa tutkimuksissa on ehdotettu, että kasvaimet ovat albumiinikatabolian paikka (Hradec, 1958; Andersson ym., 1991; Schilling ym., 1992; Stehle ym., 1997). Esimerkiksi hiiren sarkoomamallissa (C57/RL6J), johon injektoitiin 3H-raffinoosilla leimattua albumiinia, kasvainten lysosomeissa havaittiin vähintään 2-3-kertainen 3H-pitoisuus verrattuna normaalin kudoksen lysosomeihin (Andersson ym., 1991). Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että albumiinin puoliintumisaika on lyhyempi ja vaihtuvuus suurempi kasvainta kantavilla hiirillä, vaikka maksan albumiinisynteesi on kompensoivasti lisääntynyt, verrattuna ei-kasvainta kantaviin hiiriin (Hradec, 1958). Näin ollen on ehdotettu, että kasvaimet käyttävät albumiinia energialähteenä hajottamalla albumiinia lysosomeissa aminohapoiksi, joita syöpäsolut käyttävät kiihtyvään kasvuunsa (Stehle ym., 1997). Lisäksi tutkimuksissa on esitetty, että syöpäpotilailla ilmenevä hypoalbuminiemia on seurausta kasvaimen suorittamasta albumiinikataboliasta (Stehle ym., 1997).

Joissakin näistä aikaisemmista tutkimuksista on kuitenkin useita kokeellisia rajoituksia. Esimerkiksi puhtaiden lysosomaalisten fraktioiden saaminen on vaikeaa, ja siksi on tarpeen toistaa nämä tutkimukset ja testata fraktioiden puhtaus käyttäen vakiintuneita kalvo- ja organellimarkkereita (Graham, 2002; Yamagishi ym., 2013). Lisäksi useat muut in vivo -tekijät voivat vaikuttaa albumiinin hajoamiseen ja kataboliaan (esim. kortikosteroiditasot) (Peters, 1996). Näin ollen selkeää yhteyttä ei ole pystytty osoittamaan, ja tarvitaan lisää in vivo -tutkimuksia tukemaan albumiinin solunsisäistä jakautumista ja kataboliaa kasvaimissa.

Viime aikoina Commisso ym. havaitsivat, että syöpäsoluilla, joissa on endogeenisia onkogeenisiä Ras-mutaatioita, on lisääntynyt makropinosytoosi in vitro ja in vivo (Commisso ym., 2013). Lisäksi osoitettiin, että FITC-merkitty albumiini internalisoitui makropinosytoosin kautta ja johti sen jälkeen lisääntyneisiin glutamaatti- ja α-ketoglutaraattipitoisuuksiin onkogeenisen Ras-mutaation saaneissa soluissa (Commisso ym., 2013). Mielenkiintoista on, että onkogeenistä Rasia ilmentävien solujen proliferaation vähenemisen glutamiinin puutteen jälkeen osoitettiin pelastuvan solunulkoisen albumiinin lisäyksellä (Commisso et al., 2013). Nämä havainnot viittaavat siihen, että albumiinin makropinosytoosi tarjoaa ravintoaineita syöpäsolujen proliferaation ylläpitämiseksi (Commisso ym., 2013).

Sellulaariset albumiinia sitovat proteiinit

Albumiinin merkityksen vuoksi on tunnistettu useita oletettuja albumiinia sitovia proteiineja ja reseptoreita erilaisissa kudoksissa ja solulinjoissa (taulukko 1), mukaan lukien munuaiset (Zhai ym., 2000; Amsellem ym., 2010), endoteelissä (Schnitzer ja Bravo, 1993), fibroblasteissa (Porter ym., 1995) ja kasvainsolujen pinnoilla (Fritzsche ym., 2004). Erityisesti on löydetty seitsemän membraaniin assosioitunutta albumiinia, nimittäin: albondiini/glykoproteiini 60 (gp60) (Schnitzer ym., 1988), glykoproteiini 18 (gp18) (Ghinea ym., 1988), glykoproteiini 30 (gp30) (Ghinea ym., 1988), 1988), vastasyntyneiden Fc-reseptori (FcRn) (Roopenian ja Akilesh, 2007), heterogeeniset ydinribonukleoproteiinit (hnRNP:t) (Fritzsche ym., 2004), kalretikuliini (Fritzsche ym., 2004), kubiliini (Zhai ym., 2000; Amsellem ym., 2010) ja megaliini (Zhai ym., 2000; Amsellem ym., 2010). Lisäksi on tunnistettu erittynyt albumiinia sitova proteiini, joka tunnetaan nimellä secreted protein, acidic and rich in cysteine (SPARC) (Schnitzer ja Oh, 1992). Ottaen huomioon niiden merkityksen albumiinin ottamisessa soluihin kukin näistä proteiineista kuvataan yksityiskohtaisesti jäljempänä.

Albondiini/gp60

Albondiini (gp60) on 60 kDa:n glykoproteiini, joka toimii albumiinireseptorina, joka on laajalti levinnyt, mutta ekspressoituu valikoivasti jatkuvan endoteelin plasmamembraanissa (aivoja lukuun ottamatta), jossa se toimii lisäämällä kapillaarien läpäisevyyttä (Ghinea ym, 1988, 1989; Schnitzer et al., 1988; Schnitzer, 1992; Schnitzer ja Oh, 1994; Tiruppathi et al., 1996). Albondiini ei ainoastaan sido spesifisesti natiivia albumiinia, vaan myös helpottaa sen internalisaatiota ja sitä seuraavaa transsytoosia (Milici ym., 1987; Schnitzer, 1992; Schnitzer ja Oh, 1994; Tiruppathi ym., 1996).

On ehdotettu, että ~50 % albumiinista poistuu kapillaarien luumenista albondiinin välityksellä, ja loppuosa läpäisee tämän esteen solujen välisten yhteyksien ja / tai nestemäisen faasin mekanismien kautta (Schnitzer, 1993; Schnitzer ja Oh, 1994). Lisäksi on osoitettu, että albondiinin internalisaatio tapahtuu kaveoliini-riippuvaisen endosytoottisen prosessin kautta, joka johtaa transsytoosiin eikä näytä pääsevän hajoavaan endosomi-lysosomijärjestelmään (Schnitzer, 1993; Schnitzer ja Bravo, 1993; Schnitzer ym., 1995; Tiruppathi ym., 1997; Iancu ym., 1997), 2011).

gp18 ja gp30

Kumpikin gp18 ja gp30 sitovat innokkaasti konformaatiomodifioitua albumiinia (ts, kultaleimattua albumiinia, formaldehydillä tai maleiinianhydridillä käsiteltyä albumiinia), eivätkä ne ole ensisijaisesti vuorovaikutuksessa natiivialbumiinin kanssa samaan tapaan kuin muut tunnetut scavenger-reseptorit (Ghinea et al., 1989; Schnitzer ja Oh, 1992, 1994; Schnitzer et al., 1992; Schnitzer ja Bravo, 1993). Toisin kuin albondiinia, gp18:aa ja gp30:aa esiintyy erilaisissa soluissa, kuten makrofageissa ja fibroblasteissa, sekä erilaisissa endoteeleissa (Schnitzer ym., 1992). Lisäksi gp18:n on havaittu ilmentyvän ihmisen MDA-MB-453-rintasyöpäsoluissa (Wang et al., 1994). Nämä scavenger-reseptorit sitovat ja ohjaavat modifioituja albumiineja hajotettavaksi, ehkä osana proteiinikataboliaa tai suojareittinä, joka poistaa muuttuneet, vanhat, vaurioituneet tai mahdollisesti haitalliset albumiinit (Schnitzer, 1993; Schnitzer ja Bravo, 1993). Albumiini voi muuttua hapettumisen, ei-entsymaattisen glykaation, maleylaation jne. kautta normaalin vanhenemisen seurauksena tai suojaavana tai patologisena reaktiona (Schnitzer, 1993; Peters, 1996). Denaturoitu tai modifioitu albumiini hajoaa nopeammin ja tehokkaammin kuin natiivialbumiini, mikä viittaa siihen, että nämä muutokset valitsevat albumiinimolekyylit hajotettaviksi (Peters, 1996).

SPARC

SPARC tunnetaan myös nimillä osteonektiini ja BM-40, ja sitä erittävät useat solutyypit (Brekken ja Sage, 2001). Mielenkiintoista on, että SPARC:n on havaittu ilmentyvän voimakkaasti pahanlaatuisissa soluissa ja stroomasoluissa, jotka liittyvät neoplasiaan (Porter ym., 1995; Podhajcer ym., 2008). SPARC:llä on albumiinia sitovia ominaisuuksia, ja se on spesifisesti vuorovaikutuksessa natiivialbumiinin kanssa samalla tavalla kuin albondiini, mutta eroaa 18 gp30:stä, joka sitoo konformaatiomuutoksessa olevaa albumiinia (Schnitzer ja Oh, 1992). Erityisesti SPARC-vasta-aineet tunnistavat myös albondiinia, mutta eivät 18:aa tai gp30:aa, mikä viittaa siihen, että SPARC:llä ja albondiinilla on yhteinen natiivia albumiinia sitova domeeni (Schnitzer ja Oh, 1992). Ei kuitenkaan ole todisteita siitä, että SPARC välittäisi albumiinin ottoa kasvaimiin. On esitetty, että SPARC:n kyky sitoa albumiinia kasvaimen interstitiumissa lisää albumiiniin sitoutuneiden lääkkeiden kertymistä kasvaintilaan (Desai ym., 2008, 2009). Lisäksi alustava kliininen tutkimus osoitti, että SPARC:n ilmentyminen korreloi vasteen kanssa paklitakselilla ladatun albumiini-nanohiukkasen (nab-paklitakseli tai Abraxane®) hoitoon, ja SPARC-positiivisilla potilailla oli parempi kliininen lopputulos (Desai ym., 2009). Ristiriitaiset tiedot KPfC-hiirimallissa ovat kuitenkin kyseenalaistaneet tämän hypoteesin, sillä SPARC-puutos ei muuttanut Abraxane®:n kasvainsisäisiä pitoisuuksia (Neesse ym., 2014). Näin ollen tarvitaan lisätutkimuksia tämän hypoteesin validoimiseksi, mukaan lukien suuremmat kliiniset tutkimukset, joihin osallistuu suurempi määrä potilaita. Parhaillaan arvioidaan National Cancer Instituten vaiheen III tutkimuksessa (NCT00785291) sitä, ennustaako SPARC:n ilmentyminen seerumissa potilaiden vastetta Abraxane® -valmisteelle, ja tämä voi lisätä ymmärrystämme SPARC:n roolista albumiinin kertymisessä kasvaimiin.

hnRNP:t ja kalretikuliini

Viisi erilaista albumiiniin sitoutunutta proteiinia on tunnistettu ihmisen syöpäsolulinjojen plasmamembraaneista (esim, CCRF-CEM T-soluleukemia, MV3 melanooma ja MCF7 rintasyöpä) (Fritzsche et al., 2004). Neljä näistä proteiineista tunnistettiin hnRNP-perheen jäseniksi, mukaan lukien hnRNP A2/B1, hnRNP C1, hnRNP A1 ja hnRNP A3, ja viidennen proteiinin todettiin olevan kalretikuliini (Fritzsche et al., 2004). Kalretikuliini kuvattiin ensin endoplasmisen retikulumin chaperoniksi ja kalsiumsignaaliproteiiniksi, mutta sittemmin sen on osoitettu osallistuvan useisiin solutoimintoihin, kuten solujen adheesioon, verihiutaleiden ja kollageenin vuorovaikutuksen modulointiin (haavan paraneminen) ja apoptoosiin (Mendlovic ja Conconi, 2010). hnRNP-perheen tehtävät eivät ole hyvin tunnettuja. Useimmat hnRNP-perheen jäsenet on kuitenkin kuvattu ydin-RNA:ta sitoviksi proteiineiksi, jotka osallistuvat pre-mRNA:n prosessointiin, kuten RNA:n pilkkomiseen, vientiin ja stabiilisuuteen (Chaudhury ym., 2010). Mielenkiintoista on, että hnRNP:llä on ehdotettu olevan rooli karsinogeneesissä, jossa niiden yli-ilmentyminen toimii biomarkkereina kasvainten varhaisessa havaitsemisessa (Han et al., 2013). Näiden löydösten merkitys on tällä hetkellä epäselvä, ja on vielä selvitettävä, ovatko nämä proteiinit osallisina albumiinivälitteisessä imeytymisessä.

FcRn

FcRn ilmentyy useissa solutyypeissä ja kudoksissa, mukaan lukien antigeenejä esittelevissä soluissa, verisuonten endoteelissä, suolistossa, keuhkoissa, munuaisissa ja veri-aivoesteessä (BBB, blood-brain barrier) (ks. esim, endoteeli ja suonikalvopleksus) (Roopenian ja Akilesh, 2007). Tämä reseptori suojaa albumiinia ja IgG:tä hajoamiselta sitoutumalla molempiin proteiineihin suurella affiniteetilla vain matalassa pH:ssa (pH < 6,5) happamissa endosomeissa, estäen niiden hajoamisen lysosomaalisen reitin kautta ja palauttamalla ne solunulkoiseen tilaan (pH 7,4) (Chaudhury ym., 2003; Ober ym., 2004; Anderson ym., 2006; Andersen ym., 2012). Tämä pidentää näin ollen seerumin albumiinin puoliintumisaikaa (Chaudhury et al., 2003; Anderson et al., 2006; Sarav et al., 2009). Tämän reseptorin rooli albumiinin ottamisessa kasvaimiin on edelleen epäselvä.

Kubiliini ja megaliini

Kubiliini on moniliigaattorireseptori, joka on tunnetuin siitä, että se osallistuu B12-vitamiinikompleksin intrinsic factor -kompleksin imeytymiseen suolistoon (Seetharam ym., 1997). Lisäksi kubilinin on osoitettu osallistuvan lukuisten ligandien, kuten albumiinin, endosytoosiin ja transsolulaariseen kuljetukseen (Birn ym., 2000). Kubiliini on lokalisoitunut imukykyisiin suolistosoluihin, istukkaan, viskeraalisiin keltarauhassoluihin ja munuaisten proksimaalisiin tubuluksiin (Christensen ja Birn, 2002). Megalin on suuri transmembraaninen proteiini, jonka on myös osoitettu sitovan albumiinia (Cui ym., 1996). Tämä proteiini ilmentyy laajemmin kuin kubiliini, sillä sitä esiintyy mm. suonikalvopleksuksessa, munuaisten proksimaalisissa tubulussoluissa ja kilpirauhassoluissa. (Taulukko 1) (Christensen ja Birn, 2002).

Mielenkiintoista on, että megaliini sitoutuu kubiliiniin suurella affiniteetilla, ja on ehdotettu, että megaliini edistää kubiliini-ligandi-kompleksien sisäistymistä yhteisreseptorina (Moestrup ym., 1998; Christensen ja Birn, 2002). Lisäksi kubiliini sitoo myös amnionless-proteiinia, joka on välttämätön kubiliinin ilmentymiselle solukalvolla (Amsellem ym., 2010). Kubilinilla on yhdessä megaliinin kanssa olennainen rooli albumiinin ottamisessa (eli takaisinimeytymisessä) munuaisten proksimaalisiin tubuluksiin (Zhai ym., 2000; Amsellem ym., 2010). Kubiliinin ja/tai megaliinin puutteen hiirillä ja koirilla on osoitettu aiheuttavan albumiinin imeytymisen vähenemistä proksimaalisessa tubuluksessa, mikä johtaa albumiinuriaan (Birn ym., 2000; Amsellem ym., 2010). Lisäksi potilaat, joilla on Imerslund-Gräsbeckin oireyhtymä, joka johtuu mutaatiosta kubiliinigeenissä, kärsivät yleensä proteinureasta, mikä osoittaa kubiliinin merkityksen proteiinien reabsorptiossa munuaisissa (Grasbeck, 2006).

Albumiini lääkeaineen kuljettajana onkologiassa

Valbumiinin tehostettu permeaatio- ja retentiovaikutus sekä albumiinin kertyminen kasvaimen interstitiumiin huomioon ottaen albumiinin kehittämistä lääkeaineen kuljettajana on yhä tärkeämpää harkita syöpähoidon kohdennetun annostelun kannalta (Kratz, 2008, 2010). On myös ehdotettu, että albumiinikantajat hyödyntävät albumiinin läsnäoloa endoteelissä ja SPARC:n läsnäoloa kasvainten välitilassa ja lisäävät lääkkeiden kertymistä kasvaintilaan (Desai ym., 2009; Kratz, 2010). Albumiinilla on kehitetty erilaisia lääkeainejakelujärjestelmiä, kuten albumiini-nanohiukkasia, lääkealbumiinikonjugaatteja, albumiinia sitovia lääkeainejohdannaisia ja aihiolääkkeitä (katsaukset ks. Kratz, 2008, 2010).

Paklitakselilla ladatun albumiini-nanohiukkasen, nab-paklitakselin tai Abraxane®:n, kehittäminen ja markkinahyväksyntä oli merkittävä läpimurto albumiinikantoaineiden kehittämisen alalla. Abraxane® hyväksyttiin alun perin kliiniseen käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 2005 (Kudlowitz ja Muggia, 2014). Tämä albumiini-nanohiukkanen on tarkoitettu metastaattisen rintasyövän hoitoon yhdistelmäkemoterapian epäonnistuttua (Kudlowitz ja Muggia, 2014). Viime aikoina Abraxane® on kuvattu myös haiman metastaattista adenokarsinoomaa sairastavien potilaiden ensilinjan hoitoon yhdessä gemsitabiinin kanssa ja paikallisesti edennyttä tai metastaattista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden hoitoon yhdessä karboplatiinin kanssa (Kudlowitz ja Muggia, 2014). Abraxane®:lla on suurempi terapeuttinen indeksi kuin pelkällä paklitakselilla, sillä sitä voidaan antaa suurempina annoksina pienemmällä toksisuudella ja paremmalla teholla kuin perinteistä paklitakselihoitoa (Gradishar ym., 2005; Socinski ym., 2012; Iwamoto, 2013). Abraxane®-valmistetta arvioidaan parhaillaan edelleen kliinisissä tutkimuksissa muiden kasvainten, kuten virtsarakon syövän (NCT00583349) ja multippelin myelooman (NCT02075021), hoidossa.

Lisäksi arvioidaan albumiiniin sitoutumista yleisenä lääkkeiden farmakokinetiikkaa parantavana strategiana. Perinteisesti lääkkeen sitoutumisen albumiiniin uskotaan vähentävän vapaan lääkkeen määrää, joka on käytettävissä sen terapeuttisen vaikutuksen toteuttamiseen (Lancon ym., 2004; Vuignier ym., 2010). Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet myös mekanismeja, joilla albumiini vaikuttaa tehokkaasti terapeuttista käyttöä parantavasti tai nopeaa puhdistumaa vähentävästi (Dennis ym., 2002; Merlot ja Richardson, 2014). Esimerkiksi kokeellisen syövänvastaisen tiosemikarbatsonin, nimittäin di-2-pyridyyliketoni-4,4-dimetyyli-3-tiosemikarbatsonin (Dp44mT) (Merlot ym., 2013a), on osoitettu internalisoituvan syöpäsoluihin oletetun kantaja/reseptorin kautta (Merlot ym., 2013b; Merlot ja Richardson, 2014). Mielenkiintoista on, että Dp44mT:n imeytyminen, toksisuus ja apoptoottinen aktiivisuus tehostuvat huomattavasti HSA:n läsnäollessa (Merlot ja Richardson, 2014). Kun otetaan huomioon, että Dp44mT kohdistuu lysosomeihin apoptoosin indusoimiseksi (Lovejoy ym., 2011) ja että HSA käy mahdollisesti läpi lysosomaalisen katabolian kasvaimissa (Andersson ym., 1991; Stehle ym., 1997), voidaan olettaa, että HSA helpottaa Dp44mT:n kulkeutumista lysosomeihin, mikä lisää sen syöpää ehkäisevää vaikutusta (Merlot ja Richardson, 2014). Vaikka tutkimuksissa ei ole vielä tunnistettu HSA:n stimuloiman ottoprosessin tarkkaa mekanismia, albumiiniin sitoutuminen voi tarjota etua tuotettaessa kasvaimiin kohdistuvia aineita, ja tämä vaatii edelleen intensiivistä tutkimusta.

Tulokset

Albumiini on monipuolinen ja kiehtova proteiini. Kun otetaan huomioon albumiinin suuri sulkeutuminen verisuoni- ja interstitiaaliseen tilaan, albumiinin solunsisäinen jakautuminen on pysynyt huonosti karakterisoituna monien vuosien ajan. Voi olla mahdollista, että tietyissä olosuhteissa tai solustressin aikana albumiinia kulkeutuu normaaleihin soluihin matalina ja kasvainsoluihin korkeina pitoisuuksina, mikä johtuu niiden aineenvaihduntanopeudesta. Joidenkin puutteellisesti karakterisoitujen albumiinia sitovien proteiinien (esim. hnRNP:t ja kalretikuliini) tarkka rooli albumiinin ottamisen välittäjinä on vielä selvittämättä. Albumiinia sitovien proteiinien etsiminen ja karakterisointi erityisesti syöpäsoluissa on kuitenkin erittäin kiinnostavaa, kun otetaan huomioon albumiinin kehittäminen tehokkaaksi lääkeaineen kuljettajaksi kasvaimiin kohdistamiseksi.

Kiinnostusristiriitoja koskeva lausunto

Tekijät ilmoittavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.

Kiitokset

Angelica M. Merlot on saanut Sydneyn yliopiston myöntämän varhaisen uran tutkimusapurahan. Des R. Richardson on National Health and Medical Research Councilin (NHMRC) Senior Principal Research Fellowship -apurahan ja projektiavustusten saaja. Danuta S. Kalinowski on saanut NHMRC:n hankeapurahan (1048972) ja Sydneyn yliopiston Sydneyn lääketieteellisen koulun säätiön Helen and Robert Ellis Fellowship -apurahan.