Exondys 51 (eteplirsen) on Sarepta Therapeuticsin kehittämä injektioneste.

Se on tarkoitettu Duchennen lihasdystrofian (DMD) hoitoon, ja lääke on erityisesti tarkoitettu potilaiden hoitoon, joilla on dystrofiiniproteiinin puutos.

Exondys 51:n uutta lääkettä koskeva hakemus jätettiin Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviranomaiselle (FDA) 26. kesäkuuta 2015. FDA myönsi nopeutetun hyväksynnän syyskuussa 2016, mikä teki siitä ensimmäisen Yhdysvalloissa DMD:n hoitoon hyväksytyn lääkkeen.

Duchennen lihasdystrofian syyt ja oireet

DMD on geneettinen sairaus, jota sairastaa arviolta yksi 3500-5000:sta maailmanlaajuisesti syntyneestä miehestä. Se on vaikea lihasdystrofian tyyppi, joka aiheutuu lihaksissa olevan dystrofiiniproteiinin mutaatiosta, joka toimii lihasten suojakerroksena.

Dystrofiinigeeni on suurin luonnossa esiintyvä geeni, joka sisältää 79 eksonia. DMD-potilailla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että yleinen syy mutaatiolle oli eksoni 51:n poistuminen dystrofiiniproteiinin luomisessa. Tätä esiintyi 13 %:lla miehistä.

Tauti etenee nopeasti ja johtaa lihasten katoamiseen jalkojen yläosista ja lantion alueelta, minkä jälkeen lihakset katoavat käsivarsista, kaulasta ja muilta kehon alueilta. Se vaikuttaa enimmäkseen miehiin, sillä se on X-linkkinen resessiivinen geenivirhe, joka esiintyy ilman tunnettua periytymistä suvussa.

Sairauteen liittyviä oireita ovat usein väsymys, oppimisvaikeudet, lihasheikkous ja epämuodostumat sekä etenevät vaikeudet motorisissa taidoissa, kielen ja vasikoiden lihasten pseudohypertrofia ja hengityshäiriöt. Oireet voivat ilmetä ennen kuuden vuoden ikää tai varhaislapsuudessa.

Exondys 51:n vaikutusmekanismi

Exondys 51 on antisense-oligonukleotidi, joka on tuotettu käyttäen Sareptan fosforodiamidimorfoliini-oligomeeriteknologiaa (PMO). Lääke sitoutuu dystrofiinigeenin eksoniin 51, jotta eksoni voidaan sulkea pois dystrofiinigeenin ilmentymisen aikana.

Eksoni 51:n poisjättäminen mahdollistaa dystrofiiniproteiinin typistetyn tuotannon. Tämän seurauksena tuotetaan lyhyempää dystrofiiniproteiinia, mikä hidastaa DMD:n etenemistä potilailla.

Kliiniset tutkimukset Exondys 51:llä

Yhdysvaltojen lääkevalvontavirasto FDA hyväksyi Exondys 51:n kliinisistä tutkimuksista Study 28, Study 33, Study 201/202 ja PROMOVI saatujen tulosten perusteella.

Tutkimus 28 ja tutkimus 33 olivat kaksi pientä eksploratiivista vaiheen 1 tutkimusta, joissa arvioitiin eteplirsenin mahdollisuuksia lisätä dystrofiinin ilmentymistä.

Tutkimuksessa 33 eteplirsenin pieniä annoksia (enintään 0,9 mg) ruiskutettiin seitsemän DMD-potilaan jalkalihaksiin. Tutkimuksessa 28 eteplirseniä annettiin suonensisäisesti annoksina, jotka vaihtelivat 0,5mg/kg ja 20mg/kg välillä, kerran viikossa 12 viikon ajan 19 DMD-potilaalle. Molemmissa tutkimuksissa raportoitiin dystrofiinin ilmentymisen lisääntymisestä.

Tutkimus 201 oli yhden keskuksen kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaiheen 2b tutkimus, joka tehtiin 12:lla DMD:tä sairastavalla koehenkilöllä (pojilla).

Tutkimuksen neljä koehenkilöä satunnaistettiin saamaan 30 mg/kg infuusio suonensisäistä infuusiota viikoittain, kun taas toiset neljä saivat 50 mg/kg infuusio suonensisäistä infuusiota, kun taas loput saivat lumelääkettä ensimmäisten 24 viikon ajan. Viikolla 25 niistä neljästä koehenkilöstä, jotka satunnaistettiin lumelääkkeeseen, kaksi siirrettiin saamaan avointa 30 mg/kg eteplirsteniä, kun taas kaksi muuta saivat 50 mg/kg samaa eteplirsteniä.

Tutkimusta 201 jatketaan avoimena jatkotutkimuksena nimeltä Study 202. Tutkimuksen useat toiminnalliset päätetapahtumat olivat kuuden minuutin kävelytesti (6MWT), North Star Ambulatory Assessment (NSAA) ja useita keuhkojen toimintaa mittaavia mittareita.

Kummassakin tutkimuksessa saavutettiin ensisijainen tehon päätetapahtuma ja osoitettiin dystrofiinipitoisuuksien nousua viikoilla 12, 24 ja 48 sekä huomattavaa kävelyn ja kliinisen toimintakyvyn mittausta 6MWT:n aikana.

PROMOVI on meneillään oleva 48 viikon mittainen, avoin, monikeskuksinen, vaiheen III tutkimus, johon osallistuu 160 potilasta, joilla on genotyypiltään varmistettu DMD.

Tutkimushenkilöt jaettiin kahteen ryhmään, joista hoitoryhmä sai kerran viikossa infuusiona 30 mg/kg eteplirseeniä infuusiona laskimoon ja käsittelemätön ryhmä ei saanut hoitoa.

Ryhmään kuuluvia tutkittavia arvioidaan 6MWT:n eron muutoksella lähtötilanteesta viikkoon 48 sekä dystrofiinipositiivisten kuitujen prosentuaalisella lisääntymisellä ja maksimaalisen sisäänhengitys- ja uloshengityspaineen prosentuaalisella lisääntymisellä.