Etiikan hyväksyntä
Tämän kliinisen lääketutkimuksen tutkimusprotokolla oli STRICTA-ohjeiden mukainen ja se on kuvattu yksityiskohtaisesti muualla . Tämä tutkimus hyväksyttiin Kiinan kliinisten tutkimusten rekisteröinnin eettisessä komiteassa (viite: ChiECRCT-20140035) ja rekisteröitiin Kiinan kliinisten tutkimusten rekisteriin (ChiCTR-ICR-14005411) 31. lokakuuta 2014 (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758). Kaikki potilaat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen satunnaistamista.
Tutkimusasetelma
Tämä oli monikeskuksinen, kolmihaarainen rinnakkainen, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa verrattiin kahden EA-ryhmän (heikko EA ja vahva EA) tehoa näennäiseen EA:han. Potilaat rekrytoitiin sairaalapohjaisella rekrytoinnilla ja mainoksilla julisteilla, esitteillä ja sanomalehdillä marraskuusta 2014 maaliskuuhun 2016.
Satunnaistaminen ja peittäminen
Kahden viikon huuhtelujakson jälkeen potilaat, jotka täyttivät sisäänottokriteerimme, satunnaistettiin johonkin kolmesta ryhmästä (vahva EA, heikko EA tai näennäis-EA) suhteessa 2:1:1 käyttäen tietokoneella luotua satunnaista allokaatiosekvenssiä SAS-version 9.1.3:n stratifioidulla lohkosatunnaistamismenetelmällä (SAS-instituutti, Caryn kaupunki, NC, USA). Alustavassa tutkimuksessamme havaitsimme, että vahvan EA:n vaikutus oli parempi kuin heikon EA:n. Lisäksi aiemmassa tutkimuksessa, jossa tutkittiin akupunktion tehoa verrattuna minimaaliseen akupunktioon ja ei-akupunktioon KOA-potilailla, käytettiin myös tällaista 2:1:1 satunnaistamissuhdetta. Potilaiden hyvinvoinnin huomioon ottamiseksi satunnaistetun ryhmän menetelmä muutettiin 1:1:1:1:stä 2:1:1:1:een. Myös Kiinan kliinisten tutkimusten rekisterilinkin (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758) satunnaistamissuhdetta on muutettu.
Satunnaistamisen suoritti riippumaton tutkimusavustaja, joka ei osallistunut mihinkään muuhun tämän tutkimuksen osioon. Akupunktiohoitajille ilmoitettiin hoidon kohdentamisesta matkapuhelinvahvistuksella, ja allokaation salaaminen paljastui vasta lopullisen tulosanalyysin raportoinnissa.
Kirjoitetuille osallistujille ilmoitettiin vain, että he saisivat yhden kolmesta akupunktiohoidosta; näin ollen he eivät olleet tietoisia hoidon kohdentamisesta. Akupunktiohoitajat saivat hoitaa molempia polvia, jos molemmat polvet kärsivät nivelrikosta. Kuitenkin vain eniten oireita aiheuttavaa polvea arvioitiin lopputuloksen arvioinnissa koko tutkimuksen ajan. Osallistujat, kliinisten tulosten arvioijat ja tilastotieteilijät sokeutettiin satunnaistamiselle, koska EA:ta antaneiden akupunkturistien sokeuttaminen ei ollut mahdollista.
Osallistujat
Yhteensä 450 KOA-potilasta rekrytoitiin viidestä sairaalasta Wuhanissa, Kiinassa: Huazhongin tiede- ja teknologiayliopiston Tongji-lääketieteellisen korkeakoulun yhteydessä oleva yhdistetty perinteisen kiinalaisen ja länsimaisen lääketieteen sairaala, Wuhanin kolmas sairaala, Wuhanin keskussairaala, Huazhongin tiede- ja teknologiayliopiston Tongji-lääketieteellisen korkeakoulun yhteydessä oleva Union-sairaala ja Wuhanin viides sairaala. Mukaan voitiin ottaa vähintään 50-vuotiaat henkilöt, jotka täyttivät American College of Rheumatologyn (ACR) määrittelemät KOA:n kliiniset kriteerit. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli ollut akupunktiosta aiheutuneita haittavaikutuksia ennen tutkimustamme; joilla oli liitännäissairauksia, kuten vakavia sydän- ja verisuonitauteja, aivo-, maksa-, munuais- tai verisuonisairauksia; joilla oli muita sairauksia, jotka saattavat vaikuttaa polveen (esim. nivelreuma, kihtiartriitti); jotka olivat raskaana, yrittivät tulla raskaaksi tai imettivät; ja joilla oli aiemmin ollut mielenterveyssairauksia. Kaikkien osallistujien ei pitänyt ottaa kipulääkkeitä eikä EA:ta 48 tuntia ennen jokaista hoitojaksoa.
Toimenpiteet
Tutkimusinterventiot suorittivat akupunkturistit, joilla oli vähintään kolmen vuoden kliininen kokemus ja jotka olivat lisensoituja kiinalaisen lääketieteen harjoittajia. Hoitoprotokollan standardoinnin varmistamiseksi jokainen akupunkturisti viidestä sairaalasta kävi läpi tutkimusprotokollaa koskevan ennakkokoulutuksen, täytti tapausraporttilomakkeen, hoitotekniikan ja lopputuloksen arvioinnin johtavilta tutkijoilta, jotka myös valvoivat tämän kliinisen tutkimuksen prosessia. Sekä todellisten EA-ryhmien että näennäisten EA-ryhmien hoidot koostuivat kymmenestä 30-minuuttisesta istunnosta kahden viikon aikana. Osallistujien arvioinnit suoritettiin lähtötilanteessa ja hoitovaiheen ensimmäisen ja toisen viikon lopussa.
30-minuuttisen stimulaatiojakson aikana osallistujat olivat selinmakuulla, ja kummankin polven alla oli tyyny tukena. Käytettiin steriilejä kertakäyttöneuloja (30 gauge, joiden ulkohalkaisija oli 0,32 mm ja pituus 40 mm; Hwato, Suzhou, Kiina). Vahvan ja heikon EA-ryhmän osallistujat saivat hoitoa samoihin neljään akupisteeseen Neixiyan (EX-LE 5), Dubi (ST 35), Liangqiu (ST 34) ja Xuehai (SP 10) yksipuolisesti perinteisen kiinalaisen lääketieteen meridiaaniteorian perusteella. Paikallisen desinfioinnin jälkeen neulat työnnettiin 25-40 mm:n syvyyteen pystysuoraan. De qi -tunne herätettiin nostamalla ja työntämällä sekä pyörittämällä ja pyörittämällä neuloja. (De qi on tunne, jonka potilaat kokevat neulauskohdassa ja johon kuuluu täyteyttä, raskautta, tylsää kipua tai lämpöä, ja se on osoitus tehokkaasta neulonnasta). Tämän jälkeen käytettiin sähköstimulaatiota EA-laitteella (Shanghai Medical Electronic Instrument), jossa elektrodipari yhdisti akupisteet EX-LE 5 ja ST 35 ja toinen elektrodipari yhdisti SP 10 ja ST 34 . Stimulaatioparametrit olivat tasavirta, jatkuva aalto, 2 Hz:n taajuus ja 0,5 ms:n pulssin leveys 30 minuutin ajan. Kun de qi -tunne oli saatu, vahva EA-ryhmä ja heikko EA-ryhmä saivat eri stimulaatiovoimakkuuden. Vahva EA-ryhmä sai suurimman siedettävän virran voimakkuuden, joka oli 2-5 mA. Heikko EA-ryhmä sai matalan intensiteetin virtaa välillä 0-0,5 mA. Kun virta tuntui, osallistuja ilmoitti akupunkturistille lopettavansa virran lisäämisen.
Seinä-EA-ryhmässä akupisteiden määrä, EA-laite ja stimulaatioparametrit olivat samat kuin aidoissa EA-ryhmissä. Sham EA-ryhmässä käytetyt neulat olivat kuitenkin hienoja ja lyhyitä (35-gauge-neula, jonka ulkohalkaisija oli 0,20 mm ja pituus 25 mm; Hwato, Suzhou, Kiina). Neulat työnnettiin vain pinnallisesti muihin kuin akupistekohtiin, kukin 2 cm sivusuunnassa kustakin neljästä akupisteestä noin 5-10 mm:n syvyyteen. Lisäksi neuloja ei manipuloitu, jotta vältettäisiin de qi -tuntemuksen saaminen. Sähköinen stimulaatio annettiin samalla alhaisella intensiteetillä kuin heikossa EA-ryhmässä. Kaikissa kolmessa ryhmässä kaikki neulat ja EA-elektrodit poistettiin jokaisen istunnon jälkeen.
Tulosmittaukset
Osallistujat täyttivät kyselylomakkeet ennen hoitoa, yhden viikon kuluttua ja kahden viikon kuluttua. Ensisijaisia tulosmittareita olivat kivun visuaalinen analogia-asteikko (VAS), CPM-arvo ja Western Ontarion ja McMasterin yliopistojen nivelrikkoindeksin (WOMAC) kiinankieliset käännökset.
Tässä tutkimuksessa käytetty VAS-asteikko oli 10 cm:n mittainen viiva, joka vaihteli 0:sta (ei kipua) 10:een (kipu niin paha kuin mahdollista) ja jolla arvioitiin kivun voimakkuuden huippuarvoa viimeisen 24 tunnin aikana. WOMAC-indeksi koostuu kolmesta osa-alueesta, nimittäin kivusta (5 kohtaa), jäykkyydestä (2 kohtaa) ja fyysisestä toimintakyvystä (17 kohtaa), ja kukin kohta pisteytetään viisiportaisella Likertin numeerisella asteikolla, joka edustaa voimakkuuden eri asteita (ei lainkaan, lievä, keskivaikea, vaikea tai äärimmäinen). WOMAC:n lopullinen pistemäärä määritettiin laskemalla yhteen kolmen osa-asteikon yhteenlasketut pistemäärät, jotka vaihtelevat 0:sta 96:een, ja suurempi pistemäärä merkitsee suurempaa kipua ja toimintahäiriötä. WOMAC on käännetty ja validoitu kiinaksi .
Tässä tutkimuksessamme käytimme terminologiaa ”CPM” eikä ”DNIC”, koska DNIC on eläimillä käytetty terminologia. CPM edustaa kivun laskevaa estävää modulaatiota. Sitä voidaan arvioida, kun kahta kivuliasta ärsykettä käytetään samanaikaisesti, ”ehdollistava” ärsyke, joka tyypillisesti estää ”testi”-ärsykkeen . Tässä tutkimuksessa CPM:n mittaamiseksi akupunktiolääkäri käytti 180 gramman von Frey -langan Ashi-pisteeseen (kipupisteeseen) polvessa halkaisijaltaan 1 cm:n ympyrän sisällä kolmesta viiteen kertaa. Osallistujaa pyydettiin sitten merkitsemään kivun voimakkuus VAS-asteikolla jokaisen lyönnin jälkeen. Tutkimusavustajat kirjasivat kolmen VAS-pisteen keskiarvon VAS1:ksi. Seuraavaksi osallistujaa pyydettiin upottamaan kontralateraalinen käsi ja ranne kylmään veteen (10-12 °C) 1 minuutiksi. Sen jälkeen kirjattiin von Frey -langan aiheuttaman kivun VAS-pisteiden keskiarvo samaan Ashi-pisteeseen VAS2:ksi. VAS-pisteet mitattiin välittömästi ehdollistavan ärsykkeen jälkeen, koska CPM-vaikutukset ovat yleensä lyhytaikaisia. Prosentuaaliset muutokset laskettiin CPM:n muutokselle seuraavan kaavan mukaisesti: CPM = (VAS1 – VAS2)/VAS1 × 100 % , jossa 0 merkitsi, että muutosta ei tapahtunut, ja korkeammat arvot merkitsivät tehokkaampaa kivun estoa.
Sekundaarisiin tuloksiin kuuluivat numeerinen kipuarviointiasteikko (NPRS) , tunneasteikko (ES) ja kivun tämänhetkinen intensiteetti (PPI) . Tutkimusavustajat avustivat osallistujia kyselyvälineiden täyttämisessä kahden viikon tutkimuksen lopussa.
Tutkimusavustaja dokumentoi EA-hoitoon liittyvät vakavat haittavaikutukset ja sivuvaikutukset. Osallistujia pyydettiin myös ilmoittamaan haittavaikutuksista tutkimuksen lopussa. Viiden sairaalan tieteellisen tutkimustoimiston virkamiehet muodostivat tietojen ja turvallisuuden seurantalautakunnan, joka määräajoin tarkasteli ja arvioi kertyneet tutkimustiedot osallistujien turvallisuuden, tutkimuksen suorittamisen ja edistymisen osalta.
Otoksen koon laskeminen ja tilastollinen analyysi
Otoksen koon arviointi suoritettiin siten, että havaittiin pienin kliinisesti merkittävä ero (MCID), joka oli 1,8 yksikköä VAS-kipupisteiden määrässä (ekstrapoloituna 18 mm:n MCID:stä, joka raportoitiin 100 mm:n VAS-kipupisteiden osalta) . Tavoitteena oli myös havaita nivelrikon MCID-arvoksi määritetyn WOMAC-kokonaispistemäärän 6,7 yksikköä (ekstrapoloituna 0-100 normalisoidun WOMAC-kokonaispistemäärän osalta ilmoitetusta 7 yksikön MCID-arvosta) . Kirjallisuudessa ei kuitenkaan ole raportoitu CPM:n MCID-arvoa KOA-potilailla. Laskimme otoskoon VAS- ja WOMAC-pisteiden perusteella. Laskettu otoskoko, joka perustuu vähintään 80 prosentin tehoon, 15 prosentin poisjääntiin ja kaksipuoliseen 5 prosentin merkitsevyystasoon, antoi tarvittavan 67 koehenkilön perusjoukon. Seitsemänkymmentäviisi osallistujaa kummassakin ryhmässä antaa meille jopa 95 %:n tehon todellisen vaikutuksen havaitsemiseksi.
Tilastollinen analyysisuunnitelma valmistui ja hyväksyttiin tietojen ja turvallisuuden valvontalautakunnassa. Perusominaisuuksien ja kliinisten tulosten analyysit perustuivat intention-to-treat (ITT) -populaatioon, johon kuuluivat osallistujat, jotka oli satunnaistettu ja joiden perustiedot oli kirjattu (n = 292). Perusominaisuudet esitettiin prosentteina kategoristen muuttujien osalta ja keskiarvoina (SD) ja 95 prosentin CI:nä jatkuvien muuttujien osalta. Puuttuvat tiedot laskettiin kunkin ryhmän osalta erikseen käyttämällä ketjutettuja yhtälöitä, joissa käytettiin ennakoivaa keskiarvosovitusta. Yhteensä 20 imputoitua tietokokonaisuutta täydennettiin raakadatan perusteella, minkä jälkeen vastaavat estimaatit yhdistettiin Rubinin sääntöjä käyttäen.
Moninkertaisia lineaarisia regressioita käytettiin vertailemaan ryhmien välisiä merkitseviä eroja keskimääräisissä muutoksissa lähtötilanteesta kunkin lopputuloksen osalta, ja ne oikaistiin perusominaisuuksien (sukupuoli, ikä, KOA:n kesto ja painoindeksi) ja lähtötilanteen lopputulospistemäärän mukaan. Suoritimme lineaarisessa mallissa ryhmien välisen vertailun vahvan EA:n ja heikon EA:n välillä, jossa kontrollina oli sham EA, sekä vahvan EA:n ja heikon EA:n ryhmien vertailun. Sekavaikutusmallia käytettiin testaamaan vaikutuksen muutoksen merkitsevyyttä minkä tahansa kahden ajanhetken välillä eri hoitoryhmissä. Kaikki analyysit tehtiin käyttäen R-ohjelmaa (versio 3.2.4; The R Foundation, Wien, Itävalta) ja sen hiiripakettia, ja eroja pidettiin merkitsevinä, jos kahden hännän P-arvo oli pienempi kuin 0,05.
.