Telomeraasin RNA-komponentin (TERC) komponenteista yksi tärkeimmistä on laatikko H/ACA-domeeni. Tämä H/ACA-domeeni on vastuussa TERC:n ja siten koko telomeraasin kypsymisestä ja vakaudesta. Nisäkkäiden H/ACA-ribonukleoproteiini sisältää neljä proteiinin alayksikköä: dyskeriini, Gar1, Nop10 ja Nhp2. Mutaatioiden Nop10:ssä, Nhp2:ssa ja dyskerin1:ssä on osoitettu johtavan DKC:n kaltaisiin oireisiin.
X-linkedEdit
Kongenita-dyskeratoosin parhaiten karakterisoitu muoto on seurausta yhdestä tai useammasta mutaatiosta X-kromosomin pitkässä haarassa geenissä DKC1. Tämä johtaa taudin X-sidonnaiseen resessiiviseen muotoon, jossa pääasiallinen proteiini, johon tauti vaikuttaa, on dyskeriini. Heissin ja kollegoiden Nature Genetics -lehdessä kuvaamista viidestä mutaatiosta neljä oli yhden nukleotidin polymorfismeja, jotka kaikki johtivat hyvin konservoituneiden aminohappojen muuttumiseen. Yksi tapaus oli kehyksen sisäinen deletio, joka johti nisäkkäillä myös konservoituneen leusiinijäännöksen katoamiseen. Kolmessa tapauksessa kyseiset aminohapot (fenyylialaniini, proliini, glysiini) sijaitsevat samassa lokuksessa ihmisillä kuin hiivalla (S. Cerevisiae) ja ruskealla rotalla (R. Norvegicus). Tämä osoittaa dyskeriinin sekvenssin säilymisen ja merkityksen eukaryoottien sisällä. Dyskeriinin merkityksellinen luonne useimmissa lajeissa on katalysoida transkription jälkeistä tiettyjen uridiinien pseudouridylaatiota, joita esiintyy ei-koodaavissa RNA:issa, kuten ribosomaalisessa RNA:ssa (rRNA). Cbf5:n, ihmisen dyskeriinin hiiva-analogin, tiedetäänkin liittyvän rRNA:n prosessointiin ja kypsymiseen. Ihmisillä tämä rooli voidaan katsoa dyskeriiniksi. Siten tämän taudin X-sidoksissa oleva muoto voi johtaa erityisiin ongelmiin, jotka liittyvät dysfunktionaaliseen RNA:han, ja ehkä vakavampaan fenotyyppiin. Selkärankaisissa, toisin kuin yksisoluisissa eukaryooteissa, dyskeriini on telomeraasi-RNA-komponentin (TERC) keskeinen osa H/ACA-motiivin muodossa. Tämä X-sidonnainen muunnos, kuten Nop10- ja Nhp2-mutaatiot, osoittaa lyhentyneitä telomeerejä alhaisempien TERC-pitoisuuksien seurauksena.
Autosomaalinen dominoivaEdit
3 geeniä: H/ACA-domeenin merkitystä ihmisen telomeraasissa tukevaa näyttöä on runsaasti. Ainakin yksi tutkimus on osoittanut, että nämä mutaatiot vaikuttavat telomeraasiaktiivisuuteen vaikuttamalla negatiivisesti ihmisen telomeraasi-RNA:n pre-RNP-kokoonpanoon ja kypsymiseen. Mutaatioita, jotka vaikuttavat suoraan telomeraasin RNA-komponentteihin, olisi kuitenkin oletettavasti olemassa, ja niiden pitäisi myös aiheuttaa ennenaikaista vanhenemista tai DKC:n kaltaisia oireita. Kolmea perhettä, joissa on mutaatioita ihmisen TERC-geenissä, on todellakin tutkittu ja saatu mielenkiintoisia tuloksia. Kahdessa näistä perheistä esiintyi kaksi perhespesifistä yhden nukleotidin polymorfismia, kun taas toisessa perheessä kromosomissa 3 oli edelleen laaja deleetio (821 emäsparia DNA:ta), joka sisältää 74 emästä, jotka koodaavat H/ACA-domeenin osaa. Nämä kolme erilaista mutaatiota johtavat dyskeratosis congenita -taudin lievään muotoon, jonka periytymismalli on autosomaalisesti dominoiva. Ennenaikainen harmaantuminen, varhainen hampaiden menetys, alttius ihosyövälle sekä telomeerien pituuden lyheneminen ovat edelleen tälle taudille tyypillisiä piirteitä.
Autosomaalinen resessiivinenMuutos
6 geeniä:DKC-yksilöiden todellinen fenotyyppi voi riippua siitä, missä proteiinissa mutaatio on tapahtunut. Yksi dokumentoitu autosomaalinen resessiivinen mutaatio DKC:tä kantavassa perheessä on löydetty Nop10:stä. Tarkemmin sanottuna mutaatio on emäksen vaihtuminen sytosiinista tymiiniksi Nop10-sekvenssin erittäin konservoituneella alueella. Tämä mutaatio kromosomissa 15 johtaa aminohapon vaihtumiseen arginiinista tryptofaaniksi. Homotsygoottisesti resessiivisillä henkilöillä esiintyy dyskeratosis congenita -oireita kokonaisuudessaan. DKC:tä sairastavien telomeerien pituus on paljon lyhyempi kuin ikätovereilla normaaleilla henkilöillä. Lisäksi heterotsygooteilla eli niillä, joilla on yksi normaali alleeli ja yksi tautia koodaava alleeli, telomeerit ovat myös suhteellisen lyhentyneet. Tämän syyksi todettiin TERC-tasojen väheneminen Nop10-mutaation omaavilla henkilöillä. Kun TERC-tasot ovat alhaalla, telomeerien ylläpidon, erityisesti kehityksessä, oletetaan kärsivän vastaavasti. Tämä johtaisi kuvattuun telomeerien lyhenemiseen.
Nhp2-mutaatiot ovat luonteeltaan samanlaisia kuin Nop10-mutaatio. Myös nämä mutaatiot ovat autosomaalisesti resessiivisiä, ja niistä tunnetaan kolme spesifistä yhden nukleotidin polymorfismia, jotka johtavat dyskeratosis congenitaan. Nop10:n tavoin myös henkilöillä, joilla on näitä Nhp2-mutaatioita, telomeraasin RNA-komponentin (TERC) määrä solussa vähenee. Jälleen voidaan olettaa, että TERC:n väheneminen johtaa poikkeavaan telomeerien ylläpitoon ja siten telomeerien lyhenemiseen. Nhp2:n mutaatioita homotsygoottisesti resessiivisesti kantavilla henkilöillä on lyhyempiä telomeereja verrattuna iältään vastaaviin normaaleihin henkilöihin.