Patologit ovat käyttäneet termiä desmoplasia (kreikankielisestä sanasta desmos, kahlita tai hillitä, ja plasis, muodostuminen) jo yli sadan vuoden ajan viitaten liiallisen sidekudoksen muodostumiseen invasiivisen karsinooman ympärille, ensisijaisesti, mutta ei yksinomaan, rintarauhaskarsinoomassa (1). Desmoplastisille kudoksille on ominaista kasvaimen strooman muutokset, jotka voivat vaihdella soluelementtien, kuten fibroblastien, verisuonisolujen ja immuunisolujen runsaasta määrästä, jossa on vain vähän solunulkoista matriksia (ECM), runsaaseen kollageenirikkaaseen ECM:ään, jossa on vain vähän soluja, pääasiassa fibroblasteja ja myofibroblasteja. Alun perin katsottiin, että kyseessä on jo olemassa olevien kollageenisäikeiden tiivistyminen, mutta todellisuudessa desmoplasia on seurausta siitä, että stroomaaliset solut, kuten myofibroblastit, syntetisoivat entistä enemmän ECM-proteiineja ja kollageenia (2). Desmoplasian esiintyminen aggressiivisissa kasvaimissa oli ristiriitaista, kun otetaan huomioon, että tiheä ECM muodostaa esteen syövän invaasiolle ja metastaasille. Sen vuoksi sitä pidettiin isäntäkudoksen reaktiona ja vasteena invasiivisia syöpäsoluja vastaan, ja sitä nimitettiin vastaavasti ”desmoplastiseksi vasteeksi tai reaktioksi.”

Tämä ajatus kuitenkin kyseenalaistettiin 1980-luvun lopulla, kun desmoplastisen kudoksen esiintyminen normaalissa rintarauhasessa tuli huomattavaksi rintasyövän riskin varalta seulotuille naisille tehdyissä mammografiatutkimuksissa. Desmoplastinen kudos havaittiin röntgenologisesti rasvaa tiheämpinä alueina ja nimettiin mammografiassa tiheydeksi (3-5). Korkea mammografinen tiheys on yksi voimakkaimmista rintasyövän kehittymisen riskitekijöistä, ja se liittyy yleisiin rintasyöpäalttiuden variantteihin (6).

Havainto, että desmoplastisia leesioita voi esiintyä ilman kasvainsoluja, viittaa siihen, että desmoplasia ei ehkä ole – kuten alun perin luultiin – reaktio invasiivisiin pahanlaatuisiin soluihin, vaan jo olemassa oleva tila, joka suosii pahanlaatuisuuden kehittymistä. Tämän mahdollisuuden tueksi ei kuitenkaan ole löytynyt vankkaa selitystä.

Tässä Cancer Discovery -lehden numerossa DeFilippis ja kollegat (7) antavat joitakin vihjeitä tähän mielenkiintoiseen kysymykseen. Kun nämä tutkijat olivat eristäneet ja lisänneet fibroblasteja taudista vapaista rintabiopsioista, jotka oli otettu naisilta, joilla oli matala (25-50 %) mammografinen tiheys ja korkea (>75 %) mammografinen tiheys, he havaitsivat aluksi, että kun näitä soluja kasvatettiin in vitro olosuhteissa, jotka edistivät adiposyyttistä erilaistumista, fibroblastit, jotka olivat peräisin biopsioista, joilla oli korkea mammografinen tiheys, keräsivät huomattavasti vähemmän rasvaa kuin fibroblastit, jotka olivat peräisin biopsioista, joilla oli alhainen mammografinen tiheys. Tämä havainto sai heidät tutkimaan CD36:n (tunnetaan myös nimellä rasvahappotranslokaasi) ilmentymistä, joka on pitkäketjuisten rasvahappojen kuljetukseen osallistuva kalvoproteiini (8). Ei ollut yllättävää, että CD36:n ilmentyminen oli vähentynyt fibroblasteissa, jotka olivat peräisin rintabiopsioista, joissa oli korkea mammografinen tiheys. Lipidien kuljetuksen muutokset eivät kuitenkaan olleet ainoita muutoksia, joita havaittiin näissä CD36:ta vähäisessä määrin ilmentävissä fibroblasteissa. Ne syntetisoivat enemmän interstitiaalista kollageenia (tyyppi 1), fibronektiiniä ja osteopontinia. Mielenkiintoista kyllä, he havaitsivat, että invasiivisista syöpäkudoksista eristetyillä fibroblasteilla (karsinoomaan liittyvillä fibroblasteilla) oli sama metabolinen fenotyyppi kuin fibroblasteilla, jotka oli eristetty normaaleista rintarauhasista, joilla oli korkea mammografinen tiheys ja joille oli ominaista CD36:n vähäinen ilmentyminen, rasvan kertymisen puute ja ECM-synteesin lisääntyminen. Kirjoittajat tukivat näiden in vitro -havaintojen merkitystä ihmisen rintasyöpään, kun he louhivat kuusi riippumatonta julkista geeniekspressiotietoaineistoa ja havaitsivat CD36:n mRNA-ekspression vähenevän invasiivisen duktaalisen karsinooman kudoksissa verrattuna normaaliin kudokseen. Tiedot vahvistettiin sen jälkeen osoittamalla CD36-proteiinin ilmentymisen vähenemistä syövästä vapaan rinnan koepaloissa, joissa oli korkea mammografinen tiheys, ja kolmoisnegatiivista rintasyöpää sairastavien naisten kasvainleikkeissä. Tärkeää on, että he havaitsivat, että CD36:n ilmentymisen suppressio ei rajoittunut fibroblasteihin vaan kattoi myös adiposyytit, makrofagit ja endoteelisolut. Korrelaatio ei kuitenkaan tarkoita syy-yhteyttä. Tämän näkökohdan käsittelemiseksi kirjoittajat jatkoivat viljellyissä soluissa tapahtuvan toiminnan vahvistumisen ja häviämisen sekä CD36 KO -hiirillä tehtyjen tutkimusten avulla osoittaakseen, että tämä yksittäinen geenituote kontrolloi adipogeneesiä ja ECM:n laskeutumista ja että se on riittävä ja välttämätön tuottamaan maitorauhasen stroomassa mammografiselle tiheydelle ominaiset kaksi fenotyyppistä muutosta. He esimerkiksi raportoivat, että CD36 KO -hiirten maitorauhasissa rasvan kertyminen vähenee merkittävästi ja kollageenin ja fibronektiinin kerrostuminen lisääntyy WT-hiiriin verrattuna.

Tässä artikkelissa on kaksi uutta ja kiehtovaa havaintoa. Ensimmäinen on havainto, että CD36:n repressiota ei havaittu ainoastaan invasiivisen duktaalisen karsinooman viereisessä ja siihen liittyvässä stroomassa, vaan myös rintakudoksen stroomassa, jossa oli korkea mammografinen tiheysprosentti ilman havaittavia pahanlaatuisia soluja. Tämä viittaa siihen, että CD36:n suppressiosta johtuva desmoplastisen strooman kehittyminen ei ehkä ole reaktiivinen reaktio kasvainsolujen läsnäoloon, vaan se voi edustaa muutosta, joka edeltää pahanlaatuisuuden kehittymistä. Käsityksen siitä, että mikroympäristön fenotyyppiset muutokset voivat vaikuttaa pahanlaatuisten solujen genotyyppisiin muutoksiin ja jopa hallita niitä, esittivät ensimmäisen kerran Weaver ja Bissell (9) osoittaessaan, että ihmisen rintasyöpäsolujen pahanlaatuinen fenotyyppi palautuu 3-ulotteisessa viljelyssä ja in vivo integriinejä estävien vasta-aineiden avulla. Tätä käsitettä laajensivat myöhemmin Kaplan, Rafii ja Lyden (10), jotka osoittivat, että hiirten keuhkojen fenotyyppiset muutokset, joille on ominaista fibronektiinin kerrostumisen lisääntyminen ja luuytimestä peräisin olevien solujen klusteroituminen, edeltävät metastaasin alkuvaihetta ja ovat välttämättömiä metastaasin alkuvaiheessa, premetastaattisen niche-muodostuksen prosessissa. Tässä artikkelissa kirjoittajat vievät käsitettä pidemmälle esittämällä tietoja, jotka viittaavat siihen, että mikroympäristön fenotyyppiset muutokset voivat edeltää pahanlaatuista muutosta. Kriittinen kysymys, johon ei kuitenkaan ole vielä vastattu, on se, ovatko tällaiset muutokset aktiivisesti mukana kasvaimen käynnistymisessä ja etenemisessä. On olemassa todisteita siitä, että näin voi itse asiassa olla. Toiset tutkijat ovat osoittaneet, että siirtogeenisillä hiirillä, jotka ovat alttiita rintakasvainten kehittymiselle (MMTV-PyMT) ja jotka on risteytetty kollageenia (Col1a1) yliekspressoivien hiirten kanssa, on lisääntynyt kasvainten muodostuminen, ja ne kehittävät aggressiivisempia kasvaimia, joissa on lisääntynyt angiogeneesi ja etäpesäkkeiden muodostuminen (11), ja että hiirillä, joilla on puutteellinen adiponektiinin synteesi (Apn-nolla), on aggressiivisempaan kasvuun pyrkiviä kasvaimia (12). Tällä hetkellä ei tiedetä, onko CD36-ekspression häviämisellä rintasyöpäalttiiden siirtogeenisten hiirten kanssa risteytetyissä hiirissä samanlainen vaikutus. Ei myöskään tiedetä, kehittyisikö CD36 KO -hiirille ajan mittaan rintakasvaimia ilman mitään muuta tapahtumaa.

Toinen uusi havainto DeFilippisin ja kollegoiden raportissa (7) on se, että CD36:n tukahduttaminen desmoplastisessa kudoksessa ei rajoittunut fibroblasteihin, vaan sitä havaittiin myös muissa stroomaalisissa soluissa, jotka olivat mesenkymaalista (adiposyytit) ja hematopoieettista alkuperää olevia soluja (endoteelialkiot, makrofagit). Tämä viittaa siihen, että tämä repressiivinen tapahtuma on peräisin maitorauhaskudoksessa olevista heikosti erilaistuneista tai monipotenttisista kantasoluista. Mikä laukaisee tällaisen muutoksen näissä soluissa, voidaan tällä hetkellä vain spekuloida.

Loppujen lopuksi DeFilippisin ja kollegoiden (7) havainnot herättävät mielenkiintoisia kysymyksiä mekanismista, jolla desmoplastinen strooma edistäisi syövän muodostumista. Kollageenin ja fibronektiinin kertymisen lisääntyminen on loogista Leventalin ja Weaverin sekä kollegoiden (13) työn yhteydessä, sillä he ovat osoittaneet, että ”jäykän” kollageenirikkaan matriisin läsnäolo käynnistää mekanosensoreiden kautta signaaleja, jotka vaikuttavat erilaistumiseen ja pahanlaatuisuuteen liittyvien geenien ilmentymiseen. Se on johdonmukaista myös premetastaattisen niche-kontekstin kannalta, jossa fibronektiinin laskeuman on osoitettu edeltävän kiertävien kasvainsolujen kotiutumista. Rasvakertymän väheneminen voi kuitenkin olla ristiriitaista, kun otetaan huomioon viimeaikaiset todisteet siitä, että rasvasoluilla voi olla protumorigeeninen aktiivisuus ja että liikalihavuus on syövän huonon ennusteen tekijä (14). Tämä näkökohta ansaitsee lisätutkimuksia.

Viimeinen näkökohta, jonka DeFilippis ja kollegat (7) nostavat esiin, on se, voisiko kykymme kontrolloida ja uudelleen ekspressoida CD36:ta rintojen stroomassa ehkäistä syövän syntymistä. Voisimme kuvitella, että tällaisesta kyvystä olisi hyötyä syövästä vapaille naisille, joilla on suuri mammografinen tiheys. Kuten kirjoittajat huomauttivat, CD36:n ilmentymistä voivat lisätä sellaiset aineet kuin aspiriini, deksametasoni, statiinit tai täysin ihmisen TNF-α-vasta-aine adalimumabi in vitro ja tamoksifeeni in vivo. Yhden (tai useamman) näistä aineista testaaminen kliinisissä tutkimuksissa olisi kiinnostavaa, mutta se edellyttäisi sellaisen aineen tunnistamista, jolla ei ole merkittävää toksisuutta, kun sitä annetaan kroonisesti vuosien ajan, ja luotettavan mallin saatavuutta tällaisen hypoteesin testaamiseksi prekliinisessä ympäristössä. CD36 KO -hiiret voivat tarjota tällaisen välineen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että DeFilippisin ja kollegoiden (7) artikkeli tuo käsitteen, jonka mukaan mikroympäristöllä voi olla määräävä rooli syövässä, seuraavalle tasolle osoittamalla, että fenotyyppiset muutokset useissa stroomaalisissa soluissa yhden ainoan säätelijäproteiinin alaisuudessa voivat edetä ennen kasvainsolujen ilmaantumista. Desmoplasia ei selvästikään ole vain vastaus invasiivisten kasvainsolujen läsnäoloon. Se luo myös markkinaraon syöpäsoluille.

• Vastaanotettu 20. heinäkuuta 2012.
• Hyväksytty 20. heinäkuuta 2012.

• ©2012 American Association for Cancer Research.