Kiesselbachin alueen oireyhtymästä johtuvan toistuvan epistaxis-oireyhtymän (REKAS-oireyhtymä) kuvasi ensimmäisen kerran Mladina jo vuonna 1985. Hän esitti tämän oireyhtymän olevan seurausta seuraavien neljän pysyvän tekijän samanaikaisesta vuorovaikutuksesta: (a) erityinen etuseinämän epämuodostuma, (b) Kiesselbachin laskimopleksin laajentuneet verisuonet, (c) nenän vestibulaarisen ihon infektio ja (d) perinnöllisyys2.

Epistaxiksen patofysiologia perustuu voimakkaasti verisuonitettuun nenän limakalvoon, joka sisältää verisuonia, joiden arterioleille on ominaista sisäisen elastisen kalvon puuttuminen ja erittäin huokoinen endoteelin tyvikalvo, minkä vuoksi subendoteelinen lihaksisto on altis altistumaan helpommin verenkierrossa kiertäville aineille, kuten välittäjäaineille, hormoneille ja lääkkeille. Aivan pintaepiteelin alapuolella olevat kapillaarit ja rauhasten ympärillä olevat kapillaarit ovat fenestratyyppisiä, joten ne soveltuvat hyvin nesteen nopeaan liikkumiseen verisuonten seinämän läpi. Nenän limakalvolle ovat ominaisia suuret laskimokavernoosit, jotka ovat paikallistuneet pääasiassa inferioriseen turbinaattiin.10

Mladinan kliiniset havainnot viittasivat myös Kiesselbachin ja anorektaalisen laskimopleksin mahdolliseen keskinäiseen patofysiologiseen suhteeseen. Hän havaitsi myös korkean korrelaation REKAS-nenäverenvuodon ja alaraajojen kroonisten laskimoiden vajaatoimintahäiriöiden, joihin liittyy suonikohjuja, esiintyvyyden välillä.11 Peräpukamahäiriöiden osalta todettiin, että suuri osa REKAS-potilaista eli 90 %:lla heistä oli peräpukamia. Endoskooppinen näkymä osoitti huomattavan laajentuneita Kiesselbachin plexuksen verisuonia. Paikallista kroonista infektiota pidettiin sekä peräpukamien että REKAS-potilaiden aiheuttajana.12,13

Kroonisen laskimoiden vajaatoiminnan eteneminen liittyy aluksi laskimohypertensioon. Sekä makro- että mikroverenkiertoon liittyvien biokemiallisten tapahtumien kaskadi edistää tätä patologiaa. Laskimon seinämän paksuuntumiseen ja uudelleenmuodostumiseen vaikuttavat kaksi parametria: epänormaali leikkausjännitys ja hypoksia, jotka aktivoivat endoteelin ensin läppäviipaleiden tasolla ja sitten suurissa laskimoissa. Hypoksia johtaa endoteelin aktivoitumiseen ja leukosyyttien kertymiseen. Tämä johtaa verisuonen seinämän rappeutumiseen, läpän rakenneuudistukseen ja lopulta suonikohjuihin ja niistä johtuviin kliinisiin oireisiin. MPFF (Daflon® 500 mg) estää endoteelin aktivoitumista ja ehkäisee leukosyyttien ja endoteelin vuorovaikutuksesta johtuvaa tulehduskaskadia. Tämä viivästyttää myöhemmin refluksin ilmaantumista ja estää noidankehän käynnistymisen, joka päättyy kohonneeseen laskimopaineeseen. Se lisää myös laskimotonia kyvyllään pidentää parietaalisen noradrenaliinin aktiivisuutta. Tämä johtaa verenvirtauksen normalisoitumiseen, punasoluaggregaattien hajoamiseen ja parempaan hapensaantiin. Siten Daflon® suojaa mikroverenkiertoa, mikä vähentää kapillaarivaurioita.14-16

Tässä tutkimuksessa pyrittiin arvioimaan Daflon®:n tehoa ja turvallisuutta toistuvien idiopaattisten epistaxisien hoidossa. Sen käytön perustelut perustuivat aiemmin ehdotettuun epistaxiksen taustalla olevaan laskimohäiriöön ja Daflon®:n tunnetusti hyödylliseen vaikutukseen tällaisen ongelman hoidossa. Havaitsimme, että Daflon®:n antaminen joko 1 kuukauden tai 3 kuukauden ajan paransi merkittävästi epistaxis-indikaattoreita, mukaan lukien päivystyspoliklinikalla käyneiden potilaiden määrä ja niiden potilaiden määrä, jotka tarvitsivat kauterisointia kevyen nenän pakkauksen epäonnistumisen jälkeen, verrattuna kontrolliryhmään. Myös ESS:n määrittelemä epistaxis-oireiden vakavuus oli kunkin hoitojakson lopussa merkitsevästi vähäisempi verrattuna hoitoa edeltävään vakavuuteen. Daflon®-valmisteen käyttö 3 kuukauden ajan oli kuitenkin yhteydessä siihen, että epistaxis oli merkittävästi paremmin hallinnassa 1 vuoden seurannassa verrattuna 1 kuukauden annosteluun.

Vaikka ESS:ää ei ole validoitu muiden kuin perinnöllisten hemorragisten teleangiektasiatapausten arviointiin, otimme tämän pisteytysasteikon käyttöön idiopaattisen epistaxis-tapausten arvioinnissa kahden näkökulman perusteella. Ensinnäkin tämän kyselylomakkeen kohtia voidaan soveltaa kaikkiin toistuviin epistaxis-tapauksiin. Toiseksi, idiopaattinen epistaxis on lähellä perinnöllistä hemorragista telangiektasiaa sen suhteen, että niiden taustalla oleva patologia johtuu verisuonen seinämän häiriöstä, minkä vuoksi epistaxis on luonteeltaan toistuvaa ja spontaania.

Galley ja Thiollet17 tutkivat Daflon® -valmisteen tehoa ja turvallisuutta 100:lla potilaalla, joilla oli oireista kapillaarista fragiliteettiä, kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa. He havaitsivat, että kapillaarikestävyys oli Daflon®-ryhmässä merkittävästi korkeampi viikoilla 4 ja 6. Tämä johti siihen, että kapillaariherkkyyden oireet, mukaan lukien spontaani ekhymoosi, epistaxis, purppura, petekiat, ienverenvuoto, metrorragia ja sidekalvon verenvuoto, paranivat merkittävästi Daflon®-hoitoa saaneilla potilailla (P < .001). Daflon® oli hyvin siedetty, ja haittavaikutusten määrä oli vertailukelpoinen molemmissa ryhmissä.17

Useimmissa julkaistuissa artikkeleissa käsiteltiin Daflon®:n roolia anorektaalisen pleksin ja alaraajojen kroonisten laskimopuutostilojen hoidossa, ja suuri osa niistä keskittyi peräpukamien, suonikohjujen ja laskimohaavojen hoitoon. Maldinan aiemmin kuvaaman, Kiesselbachin alueelta peräisin olevan kroonisen laskimoiden vajaatoiminnan ja toistuvan epistaxiksen välisen yhteyden mukaan seuraavat tutkimukset käytiin läpi Daflon®:n terapeuttisen tehon selittämiseksi perustellen sen käyttöä toistuvan idiopaattisen epistaxiksen hoidossa.

Godeberge18 suoritti kaksoissokkoutetun, plasebokontrolloidun lääketutkimuksen, jossa arvioitiin 500 mg:n suuruisen annoksen Daflon®:n tehokkuutta peräpukamien akuuttien ja kroonisten oireiden hoidossa, ja johon osallistui 120 potilasta. Verenvuodon kesto ja voimakkuus olivat Daflon® -ryhmässä merkitsevästi vähäisemmät kuin kontrolliryhmässä (P < .01).18 Samana vuonna Cospite arvioi 100 akuuttia peräpukamakohtausta sairastavaa potilasta, jotka satunnaistettiin kahteen rinnakkaiseen ryhmään ja joita hoidettiin kaksoissokkoutetuissa olosuhteissa Daflon® 500 mg:lla tai plasebolla. Kaiken kaikkiaan oireiden, myös verenvuodon, paraneminen oli merkittävästi suurempaa Daflon®-ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.19 Ho ym.20 tekivät prospektiivisen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen arvioidakseen Daflon® 500 mg:n vaikutuksia verenvuotoon hemorrhoidektomian jälkeen. He havaitsivat, että hemorrhoidektomian jälkeisen sekundaarisen verenvuodon riski vähenee postoperatiivisen Daflon®:n käytön myötä.20 Vuonna 2000 Ho ym. vertasivat MPFF:ää kuminauhaliitokseen ja pelkkään kuituun vuotavien peräpukamien hoidossa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa. He havaitsivat, että mikronisoitu puhdistettu flavonidifraktio, jota käytettiin yhdessä kuitulisien kanssa, lievitti nopeasti ja turvallisesti verenvuotoa vuotamattomista peräpukamista.21 Misra ja Parshad22 tekivät satunnaistetun, kaksoissokkotutkimuksen, jossa arvioitiin MPFF:llä annettavaa hoitoa lumelääkkeeseen verrattuna 100:lla avohoidossa olevalla potilaalla, jotka olivat tulleet akuuttien sisäisten peräpukamien, joiden kesto oli kestänyt alle kolme päivää, hoitoon. He havaitsivat, että MPFF johti verenvuodon nopeaan loppumiseen ja pienempään uusiutumisriskiin.22

Vuonna 2002 Meshikhes arvioi 268 potilasta, joilla oli peräpukamaoireita, monikeskuksisessa ei-satunnaistetussa havainnointitutkimuksessa, jossa ei ollut plasebo-osaa. He havaitsivat tilastollisesti merkitsevää paranemista (P < .001) kaikissa peräpukamaoireissa (kipu, raskaus, verenvuoto, kutina ja peräaukon vuoto) Daflon® -hoidon jälkeen.23 Jiang ja Cao24 arvioivat MPFF:n tehoa ja siedettävyyttä akuutin peräpukamatulehduksen oireisiin ja merkkeihin. He havaitsivat, että MPFF vähensi merkittävästi kivun ja verenvuodon laajuutta tämän tutkimuksen valituilla henkilöillä, joilla oli akuutti peräpukamatauti.24

Muut tutkimukset ovat osoittaneet Daflon®:n merkittävän tehon alaraajojen kroonisen laskimoiden vajaatoiminnan hoidossa lievittämällä kipua, rasittuneisuutta, laskimohaavaumia ja turvotusta, kuten Gohel ja Davies,25 Rabe ym.26 sekä Kakkosin ja Nicolaidesicin vuonna 2018 tekemässä systemaattisessa katsauksessa, johon sisältyi meta-analyysi seitsemästä satunnaistetusta tutkimuksesta ja jossa todettiin, että korkealaatuisen näytön perusteella MPFF oli erittäin tehokas parantamaan säärioireita, turvotusta ja elämänlaatua potilailla, joilla oli krooninen laskimoiden vajaatoiminta.27

Tässä tutkimuksessa pieni määrä potilaita molemmissa ryhmissä (kahdeksan potilasta ja kymmenen potilasta) koki rajoitetusti sivuoireita, jotka ilmenivät mahalaukun vatsanahtaumana, joka oli helposti hoidettavissa antidyspepsiatoimenpiteillä. Hoidon keston ja haittavaikutusten kehittymisen välillä ei ollut yhteyttä. Meyer28 arvioi Daflon®:n turvallisuutta analysoimalla kliinisiä tutkimuksia, jotka täyttivät kansainväliset tieteelliset vaatimukset ja joihin kerättiin yli 2850 potilasta, joita hoidettiin Daflon® 500 mg:lla annoksella 2 tablettia päivässä 6 viikon ja 1 vuoden ajan. Sellaisten potilaiden osuus, joilla oli haittavaikutuksia (10 % hoidetuista), jotka olivat pääasiassa ruoansulatuskanavan tai autonomisen toiminnan haittavaikutuksia ja jotka johtivat vain 1,1 %:n osuuteen tutkimuksen keskeyttämisistä, on pienempi kuin 225:llä plaseboa saaneella potilaalla (13,9 %) kontrolloiduissa tutkimuksissa. Tyydyttävä kliininen hyväksyttävyys, joka vahvistettiin jo lyhyellä aikavälillä, todettiin myös pitkäaikaishoidossa. Hemodynaamiset parametrit (systolinen ja diastolinen verenpaine) sekä laboratorioparametrit (hematologia, maksa- ja munuaistoiminnot sekä aineenvaihdunta) eivät muuttuneet edes pitkittyneellä hoidolla, joka jatkui yhden vuoden ajan annoksella 2 tablettia päivässä.28

Tämän tutkimuksen rajoituksiin kuuluu plasebon puuttuminen kontrolliryhmästä. Tämä saattaa selittyä tarpeella valmistaa lumelääke, joka on samanvärinen, -kokoinen ja -painoinen kuin kohdelääke. Tätä ei ollut saatavilla tässä tutkimuksessa, koska Daflon®:n valmistavan yrityksen kanssa ei voitu olla yhteydessä, jotta vältettäisiin mahdolliset eturistiriidat. Kirjoittaja valitsi tässä tutkimuksessa kontrolliryhmäksi ”ei hoitoa” perustuen Cochrane Collaborationin julkaiseman systemaattisen katsauksen lopulliseen johtopäätökseen, jonka mukaan ei ole näyttöä siitä, että plasebo-interventioilla olisi yleisesti ottaen kliinisesti merkittäviä vaikutuksia.29 Toinen tutkimuksen rajoitus on se, että tässä avoimessa tutkimuksessa ei ollut sokkoutusta. Vaikka kirjoittaja oli tietoinen siitä, mihin tutkimushaaraan potilas kuului, hän ei voinut puuttua sairaalansa päivystyspoliklinikalla tarjottuun hoitostrategiaan, koska hän ei ole vastannut päivystystapausten käsittelystä. Kirjoittaja käytti kustakin potilaasta dokumentoituja potilastietoja missä tahansa päivystyspoliklinikalla, jonne potilas saapui.

Tutkimuksemme vahvuutena on Daflon®:n uudenlainen käyttö epistaxis-hoidossa. Tutkimuksemme tulosten tueksi tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia eri keskuksissa. Daflon®:n terapeuttinen teho epistaxiksen hoidossa paljastaa, että lääkkeestä tarvitaan siirappimuoto, joka helpottaisi sen käyttöä lasten ikäryhmässä.