Mikä on Costellon oireyhtymä?

Costellon oireyhtymä on harvinainen perinnöllinen sairaus, jossa sairastuneilla henkilöillä on selväpiirteinen kasvojen ulkomuoto, kihara tukka, löysä iho, sydämen poikkeavuuksia ja kognitiivinen viive.

Costellon oireyhtymä tunnetaan myös nimellä fasiokutanoskeletaalinen oireyhtymä.

Mikä aiheuttaa Costellon oireyhtymän?

Costellon oireyhtymä on RAS-oireyhtymä. se johtuu kromosomissa 11p15.5 esiintyvän HRAS-geenin isänpuoleisesta heterotsygoottisesta ituratamutaatiosta. Mutaatiot rajoittuvat kapeaan spektriin HRAS:n p.Gly12Ser-jäämässä. HRAS kontrolloi normaalisti solujen erilaistumista ja toimintaa.

• Mutaatio johtaa hallitsemattomaan RAS mitogeeni-aktivoidun proteiinikinaasireitin (MAPK) hyperaktiivisuuteen, joka johtuu HRAS:n normaalin suppression puuttumisesta.
• Tämä johtaa hyvän- ja pahanlaatuisten kasvainten kasvuun.
• Fenotyyppistä vaihtelua voi esiintyä myös muiden muokkaavien tekijöiden vuoksi.
• Sukusolumutaatioita nähdään useimmilla Costellon oireyhtymää sairastavilla henkilöillä, kun taas somaattiset mutaatiot, joihin liittyy heterotsygotian menetys, liittyvät pahanlaatuisiin kasvaimiin.

Costellon oireyhtymä johtuu tyypillisesti de novo -mutaatiosta, joten suvussa ei ole esiintynyt sairautta. Miehet ja naiset sairastuvat yhtä paljon.

Costellon oireyhtymän genetiikka

*Credit: Genetics 4 Medics.

Mitkä ovat Costellon oireyhtymän kliiniset tunnusmerkit?

Costellon oireyhtymän oireet kehittyvät ajan kuluessa, ja kehityksellinen viiveisyys on yleistä. Keskeisiä kliinisiä piirteitä ovat:

• Makroksefalia (suuri pää) ja makrosomia (suuri vartalo) syntyessä
• Karkeat kasvonpiirteet
• Hypoglykemia (alhainen verensokeri)
• Ruokinta vaikeudet ja synnytyksen jälkeinen kasvun hidastuminen
• Selittämätön takyarytmia (kohonnut syke)
• Hypotonia (matala lihasjänteys)
• Karkea ääni.

Perinataalisiin piirteisiin voi kuulua mm:

• Ennenaikainen synnytys
• Liiallinen lapsiveden määrä kohdussa (johtaa tiloihin, kuten hydrops ja polyhydramnioosi)
• Makrosomia, johon liittyy niskanahkainen paksuuntuminen
• Lyhyet pitkät luut ja epänormaali käsien asento
• Sydän- ja munuaispoikkeavuudet synnytystä edeltävässä tähystyksessä
• Sikiön takyarytmia
• Lymfaattinen dysplasia.

Hyperpigmentoituneen ihon, johon liittyy syviä ryppyjä ja löysää ihoa käsissä ja jaloissa, tulisi herättää kliininen epäily Costellon oireyhtymästä imeväisikäisenä. Muita piirteitä, joita voi esiintyä koko potilaan elämän ajan, voivat olla:

• Tunnukselliset kasvonpiirteet:
• Makrokefalia ja korkea otsa
• Bitemporaalinen kapeus
• Suuret-kuppimaiset ja taaksepäin kiertyneet korvat, joissa on taitetut korvalehdet
• Litteä nenäsilta, jossa on epikantiaalisia poimuja
• Neliönmuotoinen alaleuka, jossa on teräväkärkinen leuka
• Esiin työntyvä kieli
• Täyteläiset posket ja huulet, joissa on leveä suu
• Käsien ominaispiirteet:
• Hypermobiliteetti ja ulnaarinen deviaatio
• Sormet leikittelevät ja sormien kärjet spatuloivat
• Ortopediset ongelmat:
• Lyhyt kaula ja käänteinen kaulan käyrä (kaularangan kyfoosi)
• Selkärangan poikkeavuudet
• Rintakehän epämuodostuma, johon liittyy rintalastan ja kylkiluiden ja rintakehän epäsymmetria
• Nivelten löysyys, johon liittyy jalkaterän asentovirhe
• Kireä akillesjänne.
• Tyypilliset iho-, hius- ja kynsimuutokset (eritelty jäljempänä)
• Lyhytkasvuisuus
• Relatiivinen makrokkefalia
• Syömisvaikeudet
• Kehitysvaikeudet .

Costellon oireyhtymä

Mitkä ovat Costellon oireyhtymän dermatologiset ilmenemismuodot?

Ektodermiviat, jotka koskevat ihoa, hiuksia, kynsiä ja limakalvomuutoksia, ovat yleisiä ja usein erottuvia.

Iho

Costellon oireyhtymän tärkeimpiä dermatologisia ilmenemismuotoja voivat olla:

• Pehmeä ja punoittava iho kaulalla, käsissä ja jaloissa
• Kämmenten ja jalkapohjien hyperkeratoosi, ja kovettumia käsien ja jalkaterien selkäpuolella
• Löysä iho, jossa on syviä kämmen- ja jalkapohjan rypytyksiä
• Distaaliset sormenpäiden rypytykset, joissa on iän myötä kehittyvää pachydermatoglyfiaa ja pistemäistä dermatoglyfiaa (sormenjälkiä)
• Pachydermatoglyfiaa, näkyy kliinisesti liioiteltuna harjanteiden kuviona kämmenissä ja sormenpäissä ja histologisesti selvänä epidermiaalisena hyperkeratoosina, akantoosina, papillomatoosina ja hypergranuloosina
• Perioriset papilloomat perinaalisilla, perioraalisilla ja perianaalisilla alueilla; näitä voi esiintyä myös vartalossa, raajoissa ja kainaloissa; papilloomat, jotka esiintyvät ihomerkkeinä tai sessiileinä kyhmyinä, voivat olla myös virussyyliä tai keratoosia, ja ne ilmenevät tyypillisesti imeväisikäisyyden jälkeen
• Pachydermatoglyfia, pahanlaatuinen acanthosis nigricans ja floridinen ihopapillomatoosi, jotka esiintyvät samassa potilasryhmässä, voivat viitata transformoivan kasvutekijä-alfa:n tai orvaskeden kasvutekijän epäsäätelyyn.

Kynnet

Costellon oireyhtymässä esiintyvät kynsiviat ilmenevät hitaasti kasvavina, kolmiomaisina ja hauraina dystrofisina dystrofisina kynsinä, joissa on pitkittäisjuovia.

Hiukset

Costellon oireyhtymässä hiusten muutoksia voivat olla:

• Hiukset, jotka voivat olla vaaleat tai pigmentoituneet, mutta tyypiltään erilaiset kuin muiden perheenjäsenten hiukset
• Ohuet ja kiharat hiukset, joissa on tiukkoja kiharoita, jotka saavat aikaan pörröisen ”kiharapilven” ulkonäön
• Paksut kulmakarvat ja epätavallisen pitkät silmäripset – jotka vaativat toisinaan säännöllistä leikkaamista.

Alopesia voi esiintyä, mutta se on tavallisempi piirre kardiofakokutaanisessa oireyhtymässä. Hiustenlähtö, johon liittyy ihomuutoksia, antaa aikuisille ennenaikaisesti vanhentuneen ulkonäön.

Pigmenttihäiriöt

Yleistä ihon hyperpigmentaatiota esiintyy kolmanneksella henkilöistä; akantoosi nigricansia raportoidaan myös kolmanneksella sairastuneista, ja kaulalla ja taipuisilla alueilla sekä joskus takimmaisissa korvalehdissä esiintyy samettimaisia laattoja, jotka iäkkäämmillä henkilöillä voivat olla verrucoja.

Mucosa

Suulakitutkimus ientaskun liikakasvun ja huulien limakalvopapuloiden varalta on tärkeä, sillä nämä molemmat ovat Costellon oireyhtymän selviä piirteitä.

valoherkkyys

Yli puolet Costellon oireyhtymää sairastavista henkilöistä ei pidä auringolle altistumisesta tai on erittäin valoherkkiä, ja kolme neljäsosaa sairastuneista henkilöistä raportoi lämpöintoleranssista.

Miten Costellon oireyhtymä diagnosoidaan?

Prenataalidiagnoosia epäillään fenotyyppisten piirteiden perusteella, ja antenataalista vahvistavaa HRAS-mutaatiotestausta on raportoitu.

Postnataalidiagnoosi vahvistetaan tunnistamalla HRAS-mutaatiot. Yli 80 prosentilla sairastuneista henkilöistä on mutaatioita, jotka vaikuttavat p.Gly12Ser-jäännökseen ja harvemmin p.Gly12A:han. Harvinaisia mutaatioita, joihin liittyy joko lievä tai vaikea fenotyyppi, on kuvattu.

Rutiininomaiset kromosomimikroarray- ja karyotyyppikokeet voivat olla epädiagnostisia.