Bentsopyreeni, C20H12, on viisirenkainen polysyklinen aromaattinen hiilivety, joka on perimän muutoksia aiheuttava ja erittäin syöpää aiheuttava. Se on kiteinen keltainen kiinteä aine. Bentsopyreeni on tuote epätäydellisestä palamisesta 300-600 °C:n lämpötiloissa. Bentsopyreenin todettiin vuonna 1933 olevan kivihiilitervan komponentti, joka on vastuussa ensimmäisistä tunnustetuista ammattiin liittyvistä syövistä, nokisyylistä (kivespussin syövistä), joista savupiipun nuohooja kärsi 1700-luvun Englannissa. Polttoaineteollisuuden työntekijöillä todettiin 1800-luvulla runsaasti ihosyöpiä. Jo 1900-luvun alussa laboratorioeläimille tuotettiin pahanlaatuisia ihokasvaimia maalaamalla niitä toistuvasti kivihiilitervalla.

• 1 Bentsopyreenin lähteet
• 2 Bentsopyreenin myrkyllisyys

.

• 3 Vuorovaikutus DNA:n kanssa
• 4 Viitteet
• 5 Katso myös

Bentsopyreenin lähteet

Bentsopyreeniä esiintyy kivihiilitervassa, autojen pakokaasuissa (erityisesti dieselmoottoreiden pakokaasuissa), tupakansavussa, marihuanan savussa, puun savussa ja hiillostetussa ruoassa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat paljastaneet, että poltetun paahtoleivän bentsopyreenipitoisuudet ovat huomattavasti korkeammat kuin aiemmin luultiin, vaikka ei olekaan todistettu, onko poltettu paahtoleipä itsessään syöpää aiheuttava.

Bentsopyreenin myrkyllisyys

Valtavassa määrässä tutkimuksia kolmen edellisen vuosikymmenen aikana on dokumentoitu bentsopyreenin ja syöpien välisiä yhteyksiä. On ollut vaikeampaa yhdistää syöpiä tiettyihin bentsopyreenilähteisiin, erityisesti ihmisillä, ja on ollut vaikeaa kvantifioida eri altistumistapojen (hengittäminen tai nieleminen) aiheuttamia riskejä. Kansasin osavaltionyliopiston tutkijat havaitsivat äskettäin yhteyden A-vitamiinin ja tupakoitsijoiden keuhkolaajentuman välillä. Bentsopyreenin todettiin olevan linkki puutokseen, koska se aiheuttaa A-vitamiinin puutosta rotilla.

Vuonna 1996 julkaistiin tutkimus, joka tarjosi selkeän molekyylitason todisteen, joka yhdisti ratkaisevasti tupakansavun komponentit keuhkosyöpään. Tupakansavussa esiintyvän bentsopyreenin osoitettiin aiheuttavan keuhkosoluissa geneettisiä vaurioita, jotka olivat samanlaisia kuin useimpien pahanlaatuisten keuhkokasvainten DNA:ssa havaitut vauriot.

Vuonna 2001 tehdyssä kansallisen syöpäinstituutin (National Cancer Institute) tutkimuksessa todettiin, että bentsopyreenipitoisuudet olivat huomattavasti korkeammat elintarvikkeissa, jotka kypsennettiin hyvin kypsiksi grilliruoassa, erityisesti pihveissä, nahallisessa kanassa ja hampurilaisissa. Japanilaiset tutkijat osoittivat, että kypsennetty naudanliha sisältää mutageeneja eli kemikaaleja, jotka pystyvät muuttamaan DNA:n kemiallista rakennetta. Ruoat itsessään eivät kuitenkaan välttämättä ole syöpää aiheuttavia, vaikka ne sisältäisivätkin pieniä määriä syöpää aiheuttavia aineita, koska ruoansulatuskanava suojaa itseään karsinoomia vastaan irtoamalla jatkuvasti ulointa kerrostaan. Lisäksi detoksifikaatioentsyymien, kuten sytokromi P450:n, aktiivisuus on lisääntynyt suolistossa, mikä johtuu tavanomaisesta vaatimuksesta suojautua ruoasta peräisin olevilta myrkyiltä. Näin ollen useimmissa tapauksissa pienet määrät bentsopyreeniä metaboloituvat suoliston entsyymien avulla ennen kuin ne kulkeutuvat vereen. Keuhkot eivät ole suojassa kummallakaan näistä tavoista.

Uudemmassa tutkimuksessa on todettu, että sytokromi P450 1A1 (CYP1A1) ja sytokromi P450 1B1 (CYP1B1) ovat sekä suojaavia että hämmentävästi välttämättömiä bentsopyreenin myrkyllisyyden kannalta. Kokeet hiirikannoilla, jotka on muunnettu poistamaan (knockout) CYP1A1 ja CYP1B1, osoittavat, että CYP1A1 suojaa nisäkkäitä ensisijaisesti pieniltä bentsopyreeniannoksilta ja että tämän suojan poistaminen aiheuttaa suurten bentsopyreenipitoisuuksien biologisen kertymisen. Ellei myös CYP1B1:tä poisteta käytöstä, bentsopyreenin myrkyllisyys johtuu bentsopyreenin bioaktivoitumisesta lopulliseksi myrkylliseksi yhdisteeksi, bentsopyreeni-7,8-dihydrodiol-9,10-epoksidiksi (ks. jäljempänä).

Vuorovaikutus DNA:n kanssa

Oikeastaan bentsopyreeni on prokarsinogeeni, mikä tarkoittaa, että bentsopyreenin karsinogeenisuusmekanismi riippuu bentsopyreenin entsymaattisesta aineenvaihdunnasta lopulliseksi mutageeniksi, bentsopyreenidioliepoksidiksi, joka on kuvassa oikealla. Tämä molekyyli interkaloituu DNA:han ja sitoutuu kovalenttisesti nukleofiilisiin guaniininukleobaaseihin N2-asemassa. Röntgenkristallografiset ja ydinmagneettiresonanssirakennetutkimukset osoittavat, että tämä sitoutuminen vääristää DNA:ta ja aiheuttaa mutaatioita häiritsemällä DNA:n kaksoiskelikaalista rakennetta. Tämä häiritsee DNA:n normaalia kopiointiprosessia ja aiheuttaa mutaatioita, mikä selittää syövän esiintymisen altistumisen jälkeen. Tämä vaikutusmekanismi on samanlainen kuin aflatoksiinilla, joka sitoutuu guaniinin N7-asemaan.

On viitteitä siitä, että nimenomaan bentsopyreenidioli-epoksidi kohdistuu erityisesti suojaavaan p53-geeniin. Tämä geeni on transkriptiotekijä, joka säätelee solusykliä ja toimii siten kasvainsuppressorina. Indusoimalla G:n (guaniini) ja T:n (tymidiini) välisiä transversioita p53:n sisällä olevissa transversiohotspoteissa on todennäköistä, että bentsopyreenidioliepoksidi inaktivoi kasvainsuppressiivisen kyvyn tietyissä soluissa, mikä johtaa syöpään.

Bentsopyreenidioliepoksidi on kolmen entsymaattisen reaktion karsinogeeninen tuote:

(1) Sytokromi P4501A1 hapettaa bentsopyreenin ensin muodostaen erilaisia tuotteita, mukaan lukien (+)bentsopyreenin 7,8-epoksidi. (2) Tämän tuotteen metaboloi epoksidihydrolaasi avaamalla epoksidirenkaan, jolloin saadaan (-)bentsopyreenin 7,8,dihydrodioli. (3) Lopullinen karsinogeeni muodostuu toisen reaktion jälkeen sytokromi P4501A1:n kanssa, jolloin saadaan (+)bentsopyreeni-7,8-dihydrodioli-9,10 -epoksidi. Juuri tämä dioliepoksidi sitoutuu kovalenttisesti DNA:han.

Bentsopyreeni indusoi sytokromi P4501A1:n (CYP1A1) sitoutumalla AHR:ään (aryylihiilivetyreseptori) sytosolissa. Sitouduttuaan transformoitunut reseptori translokoituu ytimeen, jossa se dimeroituu ARNT:n (aryylihiilivetyreseptorin ydintranslokaattori) kanssa ja sitoo sitten tiettyjen geenien yläjuoksulla sijaitsevassa DNA:ssa olevia xenobioottisia vaste-elementtejä (XRE). Tämä prosessi lisää tiettyjen geenien, erityisesti CYP1A1:n, transkriptiota, minkä jälkeen CYP1A1-proteiinin tuotanto lisääntyy. Tämä prosessi on samankaltainen kuin CYP1A1:n indusoituminen tiettyjen polykloorattujen bifenyylien ja dioksiinien vaikutuksesta.

Viime aikoina bentsopyreenin on havaittu aktivoivan transposonia, LINE1:tä, ihmisillä

• Kkeuhkosyöpä bentsopyreenin vaikutuksesta tupakoitsijoilla. Keuhkosyöpä. Haettu 5. maaliskuuta 2005.
• Levels of Benzopyrene in Burnt toasts. Guardian Unlimited. Haettu 5. maaliskuuta 2005.
• DNA interaction with Benzopyrene. DNA. Haettu 5. maaliskuuta 2005.
• Crystal and molecular structure of a benzo-a-pyrene 7,8-diol 9,10-epoxide N2-deoxyguanosine adduct: Absoluuttinen konfiguraatio ja konformaatio. Proceedings of the National Academy of Sciences. Haettu 3. tammikuuta 2006.

1. ^ Benzopyrene and Vitamin A deficiency. Tutkija yhdistää savukkeet, A-vitamiinin ja keuhkolaajentuman. Haettu 5. maaliskuuta 2005.
2. ^ Denissenko MF, Pao A, Tang M, Pfeifer GP. Bentsopyreeni-adduktien ensisijainen muodostuminen keuhkosyövän P53:n mutaatiokohtiin. Science. 1996 October 18;274(5286):430-2.
3. ^ Data presented by Daniel W. Nebert in research seminars 2007
4. ^ Created from PDB 1JDG
5. ^ Volk DE, Thiviyanathan V, Rice JS, Luxon BA, Shah JH, Yagi H, Sayer JM, Yeh HJ, Jerina DM, Gorenstein DG. DNA-dupleksissa olevan (9S,10R)-9,10-epoksi-7,8,9,9,10-tetrahydrobentsopyreenin (10R)-N6-deoksiadenosiini(9S,10R)-9,10-epoksi-7,8,9,10-tetrahydrobentsopyreenin cis-avattujen adduktien liuosrakenne. Biokemia. 2003 February 18;42(6):1410-20.
6. ^ Eaton DL, Gallagher EP. Aflatoksiinin karsinogeneesin mekanismit. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994;34:135-72.
7. ^ Pfeifer GP, Denissenko MF, Olivier M, Tretyakova N, Hecht SS, Hainaut P. Tupakansavun karsinogeenit, DNA-vauriot ja p53-mutaatiot tupakointiin liittyvissä syövissä. Oncogene. 2002 October 21;21(48):7435-51.
8. ^ Shou M, Gonzalez FJ, Gelboin HV. Stereoselektiivinen epoksidaatio ja hydrataatio polysyklisten aromaattisten hiilivetyjen K-alueella cDNA-ekspressoitujen sytokromien P450 1A1, 1A2 ja epoksidihydrolaasin avulla.Biochemistry. 1996 December 10;35(49):15807-13
9. ^ Whitlock JP Jr. Induction of cytochrome P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
10. ^ Whitlock JP Jr. Induction of cytochrome P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
11. ^ Vilius Stribinskis ja Kenneth S. Ramos (2006). Human Long Interspersed Nuclear Element 1 Retrotransposition activation of Human Long Interspersed Nuclear Element 1 Retrotransposition by Benzo(a)pyrene, an Ubiquitous Environmental Carcinogen. Cancer Res 2006; 66: (5).

Katso myös

• Savuke
• Grilli
• Bentseeni
• Pyreeni, nelirengasanalogi