Iskeemisen aivohalvauksen terapeuttisen intervention kohde on iskeeminen kudos, joka ei ole vielä peruuttamattomasti vahingoittunut.1 Tällaisen kudoksen tunnistaminen on toivottavaa, sillä se on edellytys aggressiivisille terapeuttisille toimenpiteille, kuten trombolyysille.

CT on käytettävissä useimmissa aivohalvauspotilaita hoitavissa sairaaloissa, joten se on edelleen ainoa kliinisesti käytännöllinen kuvantamisväline, jolla voidaan ohjata hyperakuutin aivohalvauksen hoitoa. Tehostamaton tietokonetomografia ei näytä luotettavasti valtimotukosta eikä häiriintyneen aivoperfuusion laajuutta. Hiljattain kuitenkin osoitettiin, että trombolyysin onnistuminen kuuden tunnin aikaikkunassa oli yhteydessä alkuperäisiin CT-löydöksiin.2 Potilailla, joilla oli hienovarainen hypoattenuaatio rajatulla alueella, <33 % keskimmäisestä aivovaltimosta (MCA), rekombinanttiplasminogeeniaktivaattorihoidosta saatava hyöty oli selvempi kuin potilailla, joilla oli lähtötilanteessa normaali CT. Tämä havainto viittaa siihen, että infarktin vaarassa on iskeemistä kudosta, joka voitaisiin pelastaa trombolyysihoidolla, hypoattenuoituneen ja oletettavasti jo peruuttamattomasti vaurioituneen kudoksen lisäksi. Tutkimuksemme tarkoituksena oli testata hypoteesia, jonka mukaan tietokonetomografiassa kolmen tunnin kuluessa aivohalvauksen alkamisesta havaittu röntgenkuvan hypoattenuaatio edustaa vakavan aivoinfarktin ydintä, jossa on palautumattomasti vaurioitunutta kudosta, jota ympäröi iskeeminen mutta mahdollisesti elinkelpoinen kudos. Tätä tarkoitusta varten arvioimme aivojen perfuusiota PET:llä varhain CT:n jälkeen.

Koehenkilöt ja menetelmät

Potilaiden valinta ja hoito

Maaliskuun 1996 ja toukokuun 1998 välisenä aikana 32 akuutin iskeemisen aivohalvauksen saanutta potilasta otettiin neurologiselle osastollemme kolmen tunnin kuluessa oireiden alkamisesta ja PET-yksikön toiminta-aikana. Alustavat havainnot tämän kohortin 23 potilaasta on julkaistu tutkimuskirjeessä.3 Vastaanotettaessa neurologinen vaje arvioitiin National Institutes of Health Stroke Scale -asteikon (NIHSS, 0-42 pistettä) mukaisesti.4 26 potilasta oli oikeutettuja systeemiseen trombolyysiin, ja heidät hoidettiin NINDS-protokollan mukaisesti, kuten aiemmin on yksityiskohtaisesti kuvattu.5 Trombolyysi aloitettiin joko juuri ennen PET-kuvausta tai sen aikana. Kuusi potilasta ei saanut trombolyysiä: yhdellä potilaalla oli suuria varhaisia infarktin merkkejä TT:ssä, yksi ei antanut suostumustaan, ja neljä potilasta oli tutkittu ennen kuin trombolyysi otettiin hoitovaihtoehtona käyttöön osastollamme.

CT-tutkimukset

Pään tehostamaton TT-kuvaus Siemens Somatom Plus 32 -kuvauslaitteistolla suoritettiin rutiininomaisesti potilaan tullessa sairaalaan, ja leikkauspaksuus oli 4 mm okcipitaalisen haarautumishaarakkeen kohdalta sellariin asti ja 8 mm sen yläpuolella. Kokenut neuroradiologi (R.v.K.), joka oli sokea kliinisille oireille, seurantatutkimuksille, CT- ja MRI-kuvauksille ja PET-tiedoille, tutki CT-kuvaukset varhaisten poikkeavuuksien varalta, jotka määriteltiin parenkyymin hypoattenuaatioksi tai kortikaaliseksi effacementiksi. Poikkeavuudet rajattiin manuaalisesti CT-kuviin. Tämän jälkeen potilaat jaettiin seuraaviin ryhmiin: (1) CT normaali ja (2) CT epänormaali: (A) basaaliganglioihin rajoittuva hypoattenuaatio, (B) basaaliganglioiden ja aivokuoren hypoattenuaatio <33 % MCA-reviiristä, (C) aivokuoreen rajoittuva hypoattenuaatio <33 % MCA-reviiristä ja (D) basaaliganglioiden ja aivokuoren hypoattenuaatio >33 % MCA-reviiristä. Fokaalinen aivokudoksen turvotus, johon liittyi aivokuoren vaimeneminen, kirjattiin, mutta sitä ei analysoitu tarkemmin. Kaikkien 29 eloonjääneen potilaan lopullinen infarktialue arvioitiin 2-3 viikon kuluttua tehostamattomalla TT:llä. Kolmella potilaalla, jotka kuolivat ennen kyseistä ajankohtaa, viimeistä seurantatutkimusta käytettiin vertailukohtana. Toinen meistä (J.R.) rajasi lopullisen infarktin käsin sokkona muille tiedoille. Sen jälkeen kaksi riippumatonta, kokenutta neurologia (S.S., M.G.) vertasi silmämääräisesti lopullisen infarktin sijaintia ja laajuutta varhaisen CT-hypoattenuaation sijaintiin ja laajuuteen. He arvioivat, missä määrin (kokonaan tai osittain) alun perin hypoattenuoitunut kudos muuttui infarktiksi.

PET-tutkimukset

Aivoverenkierto mitattiin välittömästi CT:n jälkeen. PET-tutkimukset tehtiin ECAT EXACT HR -skannerilla (Siemens/CTI) 2D-tiedonhankintatilassa, joka tarjoaa 47 vierekkäistä 3 mm:n viipaletta 5 mm:n täysleveydellä puolen tason maksimirekonstruoidulla resoluutiolla.6 CBF mitattiin H2O IV bolus -menetelmän7 mukaisesti, ja kussakin tutkimuksessa käytettiin 60 mCi:tä. Koska valtaosalta potilaista ei kuitenkaan voitu saada valtimoverinäytteitä, koska he olivat oikeutettuja laskimonsisäiseen trombolyysihoitoon, alueellinen merkkiaineen otto määritettiin voxeleittain vaurioituneen aivopuoliskon aivokuoressa, ja prosentuaalista suhdetta kontralateraalisen aivopuoliskon keskiarvoon käytettiin suhteellisena perfuusion mittarina. Kriittisen aivokuoren hypoperfuusion kynnysarvoksi asetettiin operatiivisesti 50 % H2O:n uptake.8 Aiemmassa kvantitatiivisessa CBF-PET-tutkimuksessa akuuttia iskeemistä aivohalvausta sairastavilla potilailla osoitettiin, että tämä perfuusiotaso vastaa aivokuoren verenvirtausta <12 ml – 100 g-1 – min-1,9 mikä edustaa laajalti hyväksyttyä kriittisen hypoperfuusion kynnysarvoa.1011 PET:n ja tietokonetomografia- ja CT-tiedon keräämisen jälkeistä koregisteröintiä ei voitu tehdä, koska rutiininomaisen tietokonetomografia- eli CT-kuvauksen viipaleen paksuus oli liian suuri. Näin ollen tietokonetomografiakuvausten resoluutio z-suunnassa oli liian alhainen verrattuna PET-kuvauksiin, jotta 3D-tilavuus olisi voitu rekonstruoida ja sovittaa yhteen. Koska meillä ei ollut tarkkaa anatomista ohjausta, arvioimme verenkiertoa vain aivokuoressa, emme subkortikaalisissa rakenteissa. Kortikaalinen reunus määriteltiin PET-kuvauksissa. Koska sisäisiä rajoja oli vaikea rajata vaurioituneilla alueilla, kortikaalinen reunus rajattiin ensin manuaalisesti visuaalisessa valvonnassa vaurioitumattomalla pallonpuoliskolla ja peilattiin sitten infarktin puolelle (kuva 1). Kriittisen kortikaalisen hypoperfuusion tilavuus arvioitiin sen jälkeen määrittämällä kortikaalisen reunan kynnysarvo (uptake <50 %). Hypoperfuusion tilavuudet ≤1 cm3 jätettiin huomiotta teknisten artefaktien mukaan ottamisen todennäköisyyden vähentämiseksi.

Tilastot

Kriittisesti hypoperfusoituneen kortikaalisen kudoksen tilavuutta verrattiin CT:n normaalin ja CT:n epänormaalin ryhmän välillä Wilcoxonin merkityllä rank-testillä. Hypoperfuusion tilavuuden arvojen mediaanidikotomian jälkeen suoritettiin Fisherin tarkka 2-tailed-testi CT-hypoattenuusion esiintymisen (normaali vs. epänormaali) ja kortikaalisen hypoperfuusion laajuuden (alle mediaaniarvon, pieni, vs. yli mediaaniarvon, suuri) välisen yhteyden analysoimiseksi. Sen arvioimiseksi, oliko hypoattenuoitujen alueiden ulkopuolella kriittistä hypoperfuusiota, analysoitiin erikseen potilaat, joilla ei ollut kortikaalista osallistumista CT:ssä, eli potilaat, joiden hypoattenuaatio rajoittui tyvitumakkeisiin.

Tulokset

Tutkimukseemme otettiin mukaan 32 potilasta (19 miestä, 13 naista), jotka olivat 48-76-vuotiaita (keskiarvo 65 vuotta) (taulukko). CT tehtiin 20-170 minuuttia (keskimäärin 94 minuuttia) oireiden alkamisen jälkeen ja PET 20-120 minuuttia (keskimäärin 67 minuuttia) myöhemmin. Kriittinen aivokuoren hypoperfuusio >1 cm3 oli 24 potilaalla (75 %) ja röntgenkuvassa hypoattenuaatio 18 potilaalla (56 %): Kymmenellä potilaalla hypoattenuaatio rajoittui tyvitumakkeisiin (A); kolmella potilaalla ylimääräistä hypoattenuaatiota havaittiin aivokuorella, joka kattoi <33 % MCA-alueesta (B); kahdella potilaalla hypoattenuaatio kattoi >33 % MCA-alueesta (D); ja kolmella potilaalla hypoattenuaatio rajoittui aivokuorelle (C). Kahdella potilaista, joilla oli basaaliganglioiden hypoattenuaatio (ryhmä 2A), esiintyi lisäksi kortikaalista pehmenemistä. Potilaat, joilla oli varhainen CT-hypoattenuaatio (n=18), eivät eronneet iän tai oireiden alkamisen ja CT- tai PET-tutkimuksen välisen ajan suhteen niistä potilaista, joiden alkuperäiset CT-kuvaukset olivat normaalit (n=14). Heillä oli kuitenkin korkeammat NIHSS-alkupisteet (NIHSS:n mediaani 14 verrattuna 9:ään, P=0,01).

Infarktit, jotka kattoivat koko alkuperäisen hypoattenuaatioalueen, kehittyivät kaikille potilaille, joilla oli varhainen CT-hypoattenuaatio, mutta myös 7:lle potilaalle 14:stä, joilla oli normaali alkuperäinen CT. Yhdellä niistä kahdesta potilaasta, joilla oli kortikaalinen effektio, tämä alue ei muuttunut infarktiksi (kuva 2), ja toisella potilaalla se muuttui (kuva 3). Kaikilla 18 potilaalla, joilla oli CT:n hypoattenuaatio, löytyi PET:ssä kriittisesti hypoperfusoitunutta kortikaalista kudosta, mutta myös kuudella potilaalla 14:stä, joilla oli normaali CT-kuvaus, oli kriittinen kortikaalinen hypoperfuusio, jonka koko oli >1 cm3. Seitsemällä potilaalla 24:stä, joiden kriittinen kortikaalinen hypoperfuusio oli >1 cm3 (potilaat 9, 10, 11, 15, 18, 19 ja 20), ei kehittynyt kortikaalista infarktia; kaikki heistä olivat saaneet trombolyysiä. Kahdeksasta potilaasta, joilla ei ollut kriittistä kortikaalista hypoperfuusiota (≤1 cm3), kenelläkään ei ollut hypoattenuaatiota CT:ssä, ja vain yhdelle (potilas 3) kehittyi kortikaalinen infarkti. Tämä potilas ei ollut saanut trombolyysiä.

Kriittisesti hypoperfusoituneen kudoksen keskimääräinen tilavuus erosi merkitsevästi (P=0,0001, Wilcoxonin testi) CT:n normaalin (keskimäärin 13,9 cm3, vaihteluväli 0-71 cm3) ja CT:n epänormaalin (keskimäärin 116,3 cm3, vaihteluväli 4-389 cm3) ryhmän välillä. Hypoperfuusion tilavuusarvojen mediaanidikotomian jälkeen Fisherin tarkka 2-tailed-testi osoitti läheisen yhteyden CT-hypoattenuaation esiintymisen ja kortikaalisen hypoperfuusion laajuuden (pieni vs. suuri) välillä (P<0.002).

Erillisessä vertailussa 10 potilaan, joilla oli pelkkä tyvitumakkeiden hypoattenuaatio, ja ryhmän, jolla ei ollut CT-hypoattenuaatiota, välillä saatiin samanlaisia tuloksia. Kriittisesti hypoperfusoituneen kortikaalisen kudoksen tilavuus erosi merkitsevästi (P=0,0004) CT:n normaalin (keskimäärin 13,9 cm3, vaihteluväli 0-71 cm3) ja CT:n basaaliganglioiden poikkeavan (keskimäärin 139 cm3, vaihteluväli 4-389 cm3) ryhmän välillä. Tyvitumakkeiden CT-poikkeavuuksien ja aivokuoren hypoperfuusion laajuuden välillä oli myös läheinen yhteys (P<0,002).

Viimeisessä CT:ssä iskeeminen vaurio oli levinnyt tyvitumakkeista aivokuoreen 7:llä potilaalla näistä 10:stä, 6:lla potilaalla trombolyyttisestä hoidosta huolimatta.

Keskustelu

Ideaalisen diagnostisen välineen akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa pitäisi olla noninvasiivinen, sen pitäisi antaa tietoa hypoperfuusion vaikeusasteesta ja laajuudesta ja sen pitäisi arvioida jo palautumattomasti vaurioituneen kudoksen osuutta.

Hypoattenuaatio CT:ssä, joka viittaa iskeemiseen turvotukseen12 , oli tutkimuksessamme yleinen (56 %) ja ennustava tekijä lopullisen infarktin suhteen (positiivinen ennustearvo oli 100 %). Vaikka trombolyysihoitoa annettiin varhaisessa vaiheessa, infarktin kehittymistä ei voitu estää hypoattenuoituneilla alueilla. Tämä vastaa ECASS II -tutkimuksen tuloksia, joissa hypoattenuoitunut kudos muuttui nekroosiksi 97 prosentin todennäköisyydellä (95 %, CI 95-98 %).13 Hypoattenuoitumisen laajuus tietokonetomografiassa saattaa kuitenkin aliarvioida kriittisen iskemian laajuutta erityisesti varhaisessa vaiheessa, koska siinä vaiheessa kudosveden lisääntyminen voi olla vielä liian pientä, jotta se näkyisi tietokonetomografiassa. Kuten on osoitettu, kaikilla kymmenellä potilaalla, joiden hypoattenuaatio rajoittui tyvitumakkeisiin, oli myös kriittinen aivokuoren hypoperfuusio, ja seitsemällä heistä iskeeminen vaurio ulottui tyvitumakkeista aivokuoreen. Myös kuudella potilaalla 14:stä, joilla ei ollut hypoattenuaatiota, todettiin kriittinen kortikaalinen hypoperfuusio; kaikki saivat trombolyysiä, ja vain kahdelle heistä kehittyi kortikaalinen infarkti. Potilaita, joilla on normaali tietokonetomografia, ei siis pitäisi etukäteen sulkea aggressiivisen hoidon ulkopuolelle. Iskeemisen turvotuksen viivästyneen ilmaantumisen vuoksi negatiivisilla CT-löydöksillä on rajoitettu ennustearvo tässä varhaisessa vaiheessa (<3 tuntia).

Virtaustutkimukset voivat antaa tietoa hypoperfuusion vakavuudesta ja laajuudesta mutta eivät kudoksen eheydestä. Virtausmuutoksia esiintyy oireiden alkaessa, mutta niiden laajuus voi vaihdella aivoinfarktin dynaamisessa prosessissa. Hyvin varhaisessa vaiheessa hypoperfuusion alue vastaa riskikudoksen aluetta, ja sen arvioinnista voi olla apua hoitopäätösten tekemisessä. Se, johtaako hypoperfuusio nekroosiin, riippuu paitsi hypoperfuusion vaikeusasteesta myös sen kestosta.14 Tämä saattaa selittää CBF-mittausten rajoitetun ennustearvon vain yhden ajankohdan osalta. Kriittisen kortikaalisen hypoperfuusion saaneista 24 potilaasta 17:lle kehittyi kortikaalinen infarkti, useimmissa tapauksissa trombolyysihoidosta huolimatta. Kaikki 7 potilasta, joille ei kehittynyt infarkteja, olivat saaneet trombolyysihoitoa. Tämä vastaa hiljattain julkaistuja havaintoja siitä, että jopa kriittisesti hypoperfusoitunut kudos voidaan pelastaa varhaisella reperfuusiolla.15 Varhaisen kriittisen hypoperfuusion positiivista ennustearvoa ei voida päätellä aineistostamme, koska useimmille potilaille annettiin trombolyysihoito. Tällaisten potilaiden luonnollisesta taudinkulusta ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja. Kahdeksalla potilaalla, joilla ei todettu kriittistä kortikaalista hypoperfuusiota, ei kuitenkaan esiintynyt hypoattenuaatiota tietokonetomografiassa, ja kortikaalinen infarkti kehittyi vain yhdelle potilaalle. Tätä potilasta ei hoidettu trombolyysillä. Jälleen kerran tällaisten potilaiden spontaani ennuste jää määrittelemättä.

Tutkimuksessamme CT- ja virtausmittausten yhdistelmä osoitti, että varhainen hypoattenuaatio CT:ssä ei ainoastaan osoita peruuttamatonta kudosvauriota, vaan antaa myös epäsuoraa tietoa potilaan aivoperfuusion tilasta. Hypoattenuaation esiintyminen tuossa varhaisessa vaiheessa, kuten meidän väestössämme ensimmäisten 3 tunnin aikana oireiden alkamisesta, kuvastaa vakavaa hypoperfuusiota kyseisillä alueilla. Kun kyseessä on basaaliganglioiden hypoattenuaatio, tällaiset löydökset viittaavat proksimaaliseen MCA:n tukkeutumiseen.16 Näillä potilailla iskeeminen uhkaa basaaliganglioiden lisäksi myös suuria osia kortikaalisen MCA:n reviiristä, riippuen kollateraalivirtauksen laajuudesta. Näitä potilaita voidaan pitää korkean riskin potilaina, joilla iskemia on jo aiheuttanut peruuttamattomia vaurioita tyvitumakkeissa, mutta vaarantaa myös laajoja kortikaalisia alueita, jotka voitaisiin pelastaa varhaisella reperfuusiolla.15 Heidän olisi saatava hoitoa kiireellisesti ja viivyttelemättä.

Aivojen turvotukseen viittaava parenkymaalinen hypoatteniaatio ja kortikaalinen effacement voivat edustaa kahta eri kokonaisuutta, joilla on erilainen ennusteellinen merkitys. Vaikka parenkymaalinen hypoattenuation ennustaa hyvin peruuttamatonta kudosvauriota, turvotetun aivokudoksen kohtaloa ei ole analysoitu riittävästi. Kuten kuvista 2 ja 3 käy ilmi, alueet, joilla on fokaalinen turvotus, voivat pelastua infarktista (kuva 2), mutta toisissa tapauksissa ne voivat vaurioitua peruuttamattomasti trombolyysihoidosta huolimatta (kuva 3).

Varhaisen TT:n poikkeavuuksien suurimpana rajoitteena on niiden hienovaraisuus, mikä vaikeuttaa arviointia. Hiljattain raportoitiin, että jopa kokeneiden lääkäreiden kesken on huomattavaa yksimielisyyden puutetta varhaisten CT-poikkeavuuksien tunnistamisessa ja kvantifioinnissa.17 Tutkijoiden keskuudessa yhden neuroradiologin havainnot toimivat kuitenkin kultaisena standardina. Kultaisen standardin laadun arvioimiseksi he arvioivat, oliko CT-löydöksen sijainti sisällytetty leesion sijaintiin 24 tunnin kuluttua. Positiivinen ennustearvo oli 96 prosenttia (95 prosentin CI 92-100 prosenttia). Käytimme myös seuranta-CT:tä sisäisenä kontrollina CT-lukeman laadun arvioimiseksi. Kaikki neuroradiologin lähtötilanteen CT:ssä määrittelemät hypodensiiviset alueet muuttuivat seurantakuvauksissa infarkteiksi (100 % positiivinen ennustearvo). Nämä havainnot viittaavat siihen, että varhaisen hypoattenaation oikea arviointi on opittavissa. Kuten on osoitettu18 , riittävä koulutus auttaa parantamaan varhaisten infarktin merkkien havaitsemista, ja sen vuoksi sitä olisi vaadittava kaikilta akuutin aivohalvauksen hoitoon osallistuvilta lääkäreiltä. AHA:n aivohalvausneuvoston19 suosittelema asiantunteva CT-lukeminen on tärkeää paitsi varhaisten infarktin merkkien tunnistamisen myös verenvuodon luotettavan havaitsemisen kannalta.20

Tutkimuksemme yksi rajoitus on se, että CT- ja PET-kuvausten välillä oli yhden tunnin ero. Tällaista aikaviivettä ei kuitenkaan voida välttää vertailevissa tutkimuksissa, ja tämä aikaväli pyrittiin pitämään mahdollisimman lyhyenä. Se, että trombolyysi aloitettiin juuri ennen PET-kuvausta tai sen aikana, ei olisi saanut vaikuttaa aivoverenkiertoon, koska rekanalisaatio on aikaa vievä prosessi, joka kestää yleensä ≈2 tuntia jopa paikallisessa trombolyysissä.21

Tulevaisuudessa tietokonetomografia saatetaan korvata uudella magneettikuvaustekniikalla.22 Yhdistetyllä diffuusio- ja perfuusiopainotteisella kuvantamisella voidaan ehkä hahmotella palautumaton kudosvaurio ja antaa viitteitä penumbran olemassaolosta.2324 Diffuusiomuutosten on kuitenkin hiljattain raportoitu olevan läsnä ja myös palautuvia potilailla, joilla on ohimenevä iskeeminen kohtaus.25 Siksi on tehtävä lisää perustutkimusta ja kliinistä työtä, ennen kuin tätä tekniikkaa voidaan käyttää luotettavasti kliinisessä rutiinissa.2627 Lisäksi lähitulevaisuudessa tätä kehittynyttä ja kallista tekniikkaa ei ole saatavilla useimmissa kunnallisissa sairaaloissa, joissa tällä hetkellä hoidetaan suurin osa aivohalvauspotilaista.

Johtopäätöksenä havaintojemme perusteella voidaan todeta, että hienovaraisia TT-poikkeavuuksia löytyy usein potilailta, jotka soveltuvat trombolyysihoitoon kolmen tunnin kuluessa oireiden ilmaantumisesta. CT:llä havaittu kudoksen hypoattenuaatio viittaa peruuttamattomaan vaurioon tällä alueella. PET osoittaa, että CT saattaa kuvastaa vain vakavimmin vaurioitunutta osaa eli jäävuoren huippua ja aliarvioida iskeemisesti vaurioituneen, mutta mahdollisesti pelastettavissa olevan kudoksen laajuutta.